Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Kísérlet a pembrolizumab és a gemcitabin hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére HER2-negatív ABC-ben (PANGEA)

2023. március 3. frissítette: Spanish Breast Cancer Research Group

Egy multicentrikus II. fázisú vizsgálat a pembrolizumab és a gemcitabin hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére HER2-negatív előrehaladott emlőrákos (ABC) betegeknél, „PANGEA-Breast”

A tanulmány tervezése és kezelése:

Ez egy többközpontú, II. fázisú vizsgálat, egy kezdeti feltáró befutási fázissal, a pembrolizumab és a gemcitabin kombináció hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére olyan HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegeknél, akik korábban antraciklineket és taxánokat kaptak (kivéve, ha ez klinikailag ellenjavallt). Hormonreceptor-pozitív betegeknél 2 vagy több hormonterápiás kezelésre is szükség lesz. A betegeknek legalább egy mérhető elváltozással kell rendelkezniük, amely a kiinduláskor pontosan értékelhető, és alkalmas a CT-vel, MRI-vel vagy tervröntgennel végzett ismételt értékelésre. Körülbelül 53 beteg (a befutási fázis eredményeitől függően legfeljebb 65 beteg) vesz részt ebben a vizsgálatban.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

A vizsgálat tervezése és kezelése (folytatás):

A vizsgálat két betegcsoportot fog magában foglalni: i) hármas negatív és ii) luminális A+B, megközelítőleg 1:1 eloszlással a két csoport között.

Biztonsági dózistesztet vagy "befutási fázist" végeznek, 6+6-os tervezéssel, amelyben a toxicitást az első ciklusban értékelik, mivel a pembrolizumabot gemcitabinnal kombinálva korábban nem tesztelték. Kezdetben 6 beteget vonnak be a vizsgálatba a 0. dózisszinten (gemcitabin 1250 mg/m2 dózisban IV infúzióban minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, és pembrolizumab 200 mg dózisban IV infúzióban minden 21 napos ciklus 1. napja):

  • Ha ≤ 2 betegnél dóziskorlátozó toxicitás (DLT) jelentkezik, további 6 beteget kell figyelembe venni az aktuális dózisszinten. Ha bebizonyosodik, hogy ez az adag biztonságos (≤ 3 DLT-ben szenvedő beteg), ezt RP2D-nek tekintik, és a következő toborzott betegeknél alkalmazzák.
  • Ha ≥ 3 betegnél tapasztalható DLT az első 6 betegen belül, vagy ≥ 4 az első 12 betegen belül a 0-s dózisszint mellett, a dózis -1-es szintre történő csökkentése (gemcitabin 1000 mg/m2 dózisban IV infúzióban minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján, valamint 200 mg-os pembrolizumabot IV infúzióban minden 21 napos ciklus 1. napján) végeznek. Ebben az esetben egy további 12 betegből álló csoport kerül bevonásra -1 dózisszinten, ha ≥ 4 beteg tapasztal DLT-t, akkor ez a kombináció túl mérgezőnek minősül, és a vizsgálatot leállítják. Ha ≤ 3-nál tapasztalják a DLT-t ezzel a kombinációval, akkor ez RP2D-nek minősül, és a következő toborzott betegeknél alkalmazzák.

Kezdetben 3 beteg felvételét engedélyezik egyidejűleg. Ezt a 3 beteget az első ciklus során szorosan követik, hogy megfigyeljék a DLT előfordulását. Amikor ez a 3 beteg befejezi az első ciklust, a következő 3 beteg egyenként kerül bevonásra, amíg az első kohorsz be nem fejeződik.

Ha a 6 beteg közül egyiknek sincs DLT-je, legfeljebb 4 beteg felvételét engedélyezik a 6 betegből álló második kohorszból; ugyanazt az eljárást fogják követni, mint az első kohorszban. Ha a második kohorsz egyik betege DLT-vel rendelkezik, a felvétel kisebb csoportokban történik (legfeljebb 4 DLT-s beteggel), és ugyanazt az eljárást követik, mint az első 6 betegből álló kohorszban.

Egy belső bizottság időszakonként felülvizsgálja a biztonsági adatokat, hogy döntést hozzon a dózisszint fenntartásáról vagy csökkentéséről. Ez a belső bizottság a fővizsgálóból, a spanyol emlőrákkutató csoport tudományos igazgatójából és a vizsgálati statisztikusból áll majd. A megbeszéléseket telekonferencia útján tartják, hogy a lehető leggyorsabban meghozzák ezeket a döntéseket, miután az utolsó beteg is befejezte az első kezelési ciklust. A többi megbeszélést ad hocnak tekintik, amikor szükséges (azaz új DLT-k megjelenésekor).

A fázis II analízis során figyelembe kell venni azokat a betegeket, akiket a befutási fázisba ugyanazzal a dózissal kaptak, mint a II. fázisban.

Gyógyszer/gyógyszer vizsgálata:

A jogosult betegeket beíratják és kezelik:

Pembrolizumab 200 mg-os dózisban intravénás (IV) infúzióban minden 21 napos ciklus 1. napján.

gemcitabinnal kombinálva 1250 mg/m2 vagy 1000 mg/m2 dózisban (ezt az adagot pembrolizumabbal kombinálva vizsgálják meg a kezdeti kísérleti fázisban, ha szükséges), intravénás (IV) infúzióként az 1. napon és 8 minden 21 napos ciklusból.

A kezelést minden 21 napos ciklus 1. napján meg kell ismételni a betegség objektív progressziójáig, klinikai progresszióig (a vizsgáló kritériumai szerint), elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Azok a betegek, akik 24 hónapos megszakítás nélküli pembrolizumab-kezelést vagy 35 vizsgálati gyógyszeres beadást végeznek, leállítják a pembrolizumab-kezelést (bár folytathatják a gemcitabin kezelését). Azok az alanyok, akik 24 hónap után abbahagyják a pembrolizumab kezelést, akár egy évig is jogosultak lehetnek további pembrolizumab-kezelésre, ha a kezelés abbahagyása után javulnak.

Egy kezdeti feltáró bejáratási fázist hajtanak végre a kombináció biztonságosságának tesztelésére és a gemcitabin fix dózisú pembrolizumabbal kombinált javasolt II. fázisú dózisának (RP2D) meghatározására.

Elsődleges feladat:

  • Bevezetési fázis: A gemcitabin javasolt II. fázisú dózisának (RP2D) meghatározása rögzített dózisú pembrolizumabbal kombinálva.
  • II. fázis: A pembrolizumab és gemcitabin kombináció hatékonyságának értékelése az objektív válaszarány (ORR) szempontjából HER2-negatív ABC-ben szenvedő betegeknél.

Elsődleges végpont:

  • Befutási fázis: A dóziskorlátozó toxicitás (DLT) előfordulási arányának meghatározása a kombináció első ciklusában.
  • II. fázis: Az objektív válaszarány (ORR) teljes válaszként (CR) plusz részleges válaszként (PR) van definiálva a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1-es verziója szerint.

Másodlagos célok:

A következő másodlagos célokat vizsgáljuk meg:

  • A kombináció egyéb hatékonysági mutatóinak értékelése a II. fázisba bevont betegeknél (beleértve azokat is, akik a bevezető fázisban vannak, ugyanolyan dózisban, mint a II. fázisban).
  • A kombináció biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása a vizsgálatban részt vevő összes betegnél.

Másodlagos végpontok:

A következő másodlagos végpontokat vizsgáljuk meg:

  • Hatékonyság:

    • A progressziómentes túlélést (PFS) a vizsgáló a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelte.
    • Clinical Benefit Rate (CBR) meghatározása: teljes válasz (CR) plusz részleges válasz (PR) plusz stabil betegség (SD), amely ≥ 24 hétig tart a RECIST 1.1-es verziója szerint.
    • A válasz időtartama (RD) a RECIST 1.1-es verziója szerint értékelve.
    • Overall Survival (OS). Különös érdeklődéssel a hosszú távú válaszadók (pl. élve és a betegség progressziója nélkül 24 hónapos vizsgálati kezelés után).
  • A biztonságot standard klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal (hematológiai, szérumkémiai) értékelik. A nemkívánatos események (AE) fokozatot az NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0-s verziója határozza meg.

Kutatási célok:

A következő feltáró célokat a vizsgálatba bevont összes betegen vizsgálják, hacsak nincs másképp meghatározva:

  • A kombináció egyéb hatékonysági mutatóinak értékelése az immunrendszerrel kapcsolatos (ir) válasz kritériumai alapján a II. fázisba tartozó betegeknél (beleértve azokat is, akik a befutási fázisban vannak, ugyanazzal a dózissal, mint a II. fázisban).
  • A daganatszövet és a perifériás vér klinikai aktivitásának biomarkereinek felkutatása.
  • Egészséges önkéntesek csoportjainak biomarkereinek adatainak összehasonlítása (ha rendelkezésre állnak) a vizsgálatban részt vevő betegek adataival.

Feltáró végpontok:

A következő feltáró végpontokat vizsgáljuk meg:

  • Hatékonyság:

    • Az ORR az immunrendszerrel kapcsolatos teljes válasz (irCR) és az immunrendszerrel kapcsolatos részleges válasz (irPR) az immunrendszerrel kapcsolatos RECIST (irRECIST) szerint.
    • A progressziómentes túlélést (PFS) a vizsgáló az irRECIST szerint értékelte.
    • Clinical Benefit Rate (CBR) az irCR plusz irPR plusz immunrendszeri eredetű stabil betegségként (irSD) definiálva, amely ≥ 24 hétig tart az irRECIST szerint.
    • A válasz időtartama (RD) az irRECIST szerint értékelve.
  • Egy sor immunbiomarkert elemeznek és korrelálnak a betegség evolúciójával és a pembrolizumab és a gemcitabin kombináció hatékonyságával (ORR és más hatékonysági végpontok: PFS, CBR és RD), különös figyelmet fordítva a hosszú távú válaszadókra.
  • Ezt az immunbiomarker-készletet összehasonlítják az egészséges önkéntesektől származókkal (ha rendelkezésre állnak).

Vizsgálati populáció:

HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek.

A mintanagyság meghatározásának indoklása:

A Simon-féle minimax kétfokozatú kialakítást alkalmazzák, a válasz hiánya miatt a korai leállás lehetőségével. A korábbi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a gemcitabin körülbelül 20%-os válaszarányt produkált, ez lesz a várt H0. A pembrolizumab és gemcitabin kombinációjával azt várjuk, hogy ez az arány 35%-ra emelkedjen, ami az első félévünk lesz (15%-os abszolút növekedés), 0,05-ös alfa-hibával és 80%-os statisztikai erővel. Ebben a vizsgálatban 53 értékelhető beteg vett részt. Az első szakaszban 31 értékelhető beteg vesz részt, ha legalább 7 jelentkezik, akkor a toborzás továbbra is az 53 értékelhető betegre terjed ki. A H0=20% nullhipotézist el kell utasítani, ha 53 betegnél 16 vagy több válasz figyelhető meg.

Statisztikai elemzések:

Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők: A standard leíró statisztikákat, például az átlagot, a mediánt, a tartományt és az arányt használjuk a betegminta összegzésére és az érdeklődésre számot tartó paraméterek becslésére.

Biztonsági elemzések: A nemkívánatos eseményeket és a súlyos mellékhatásokat (SAE) gyakorisági táblázatokban kell jelenteni (összességében és intenzitás szerint). A biztonsági elemzést abban a populációban kell elvégezni, amely legalább egy adagot kapott a vizsgált gyógyszerek/gyógyszerek bármelyikéből.

Hatékonysági elemzések: Minden hatékonysági végpontot a protokollonkénti és kezelési szándék (ITT) populációkban értékelnek.

Biomarker elemzés: A biomarker elemzés feltáró és leíró jellegű. A folytonos változók esetében az átlag, a szórás, a medián, a minimum és a maximum értékeket kell megadni. A kategorikus változókat számokkal és arányokkal összegezzük. A biomarker végpontokat a vizsgálatba bevont összes betegnél a rendelkezésre álló minták alapján értékelik.

A tanulmány időtartama:

A vizsgálat befejezési dátuma az utolsó beteg halálának dátuma vagy az a dátum, amikor elegendő adat áll rendelkezésre az elsődleges és másodlagos célok eléréséhez, és minden beteg befejezte a vizsgálati kezelést, attól függően, hogy melyik következik be előbb.

A feltáró célok teljesítése független lesz a vizsgálat befejezésének időpontjától.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

36

Fázis

  • 2. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Spanyolország
      • A Coruña, Spanyolország, 15009
        • Centro Oncologico de Galicia
      • Madrid, Spanyolország, 28034
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
      • Madrid, Spanyolország, 28040
        • Hospital Clinico Universitario San Carlos
      • Sevilla, Spanyolország, 41009
        • Hospital Universitario Virgen De La Macarena
      • Zaragoza, Spanyolország, 50009
        • Hospital Clínico Universitario de Zaragoza "Lozano Blesa"
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Spanyolország, 08916
        • Institut Català d'Oncologia. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
    • Canarias
      • La Laguna, Canarias, Spanyolország, 38320
        • Hospital Universitario de Canarias
    • Murcia
      • El Palmar, Murcia, Spanyolország, 30120
        • Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanyolország, 31008
        • Clinica Universitaria de Navarra

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Női

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. A beteg aláírta és dátummal látta el a tájékozott beleegyező dokumentumot, és azt a kifejezetten a vizsgálatra vonatkozó bármilyen eljárás elvégzése előtt megszerezte.
  2. Nő ≥ 18 éves a beleegyezés aláírásának napján.
  3. Az emlőrák szövettani/citológiai igazolása előrehaladott betegségre utaló jelekkel, amely nem alkalmas reszekcióra vagy gyógyító szándékú sugárkezelésre.

  4. Dokumentált luminális A, luminális B (HER2-negatív) vagy hármas negatív betegség immunhisztokémiával (IHQ) és/vagy in situ hibridizációval (FISH/CISH/SISH) a legutóbbi tumorbiopszián végzett helyi vizsgálatok alapján, a következők szerint:

    Luminalis A: tumor pozitív ösztrogénreceptor (ER) státuszú (a tumorsejtek ≥1%-a ER-expresszióval) és HER2-negatív státusz (IHQ pontszám 0/1+ vagy negatív in situ hibridizációval, HER2/kromoszóma-számláló próbával definiálva 17 (CEP17) aránya < 2, vagy egyetlen próbával történő értékelés esetén a HER2 kópiaszáma < 4) és magas progeszteron receptor (PgR) (a PgR expresszióval rendelkező daganatsejtek ≥ 20%-a) és alacsony Ki67 (< 14%).

    Luminális B (HER2-negatív): pozitív ER státuszú daganat (a tumorsejtek ≥1%-a ER expresszióval) és HER2-negatív státuszú (IHQ pontszám 0/1+ vagy negatív in situ hibridizációval, HER2/CEP17 arányként definiálva < 2 vagy egyetlen próbával történő értékeléshez a HER2 kópiaszám < 4) és alacsony vagy negatív PgR (a PgR expresszióval rendelkező tumorsejtek < 20%-a) és/vagy magas Ki67 (≥ 14%).

    Hármas negatív: negatív hormonreceptor státuszú daganat (a tumorsejtek <1%-a ER és PgR expresszióval) és HER2-negatív státusz (IHQ pontszám 0/1+ vagy negatív in situ hibridizációval, HER2/CEP17 arányban < 2 ill. egyszondás értékeléshez a HER2 kópiaszám < 4).

  5. Legyen legalább egy egydimenziósan mérhető elváltozás a RECIST 1.1 szerint.
  6. A beteg beleegyezik abba, hogy metasztatikus tumormintát (biopsziát) vegyen a felvétel időpontjában és a progresszió során (ha lehetséges).
  7. 0, 1 vagy 2 teljesítménystátusszal kell rendelkeznie az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján.

  8. Mutassa be a megfelelő szervműködést az alábbiak szerint (minden szűrőlaboratóriumot a vizsgálati kezelés megkezdését követő 7 napon belül el kell végezni):

    Csontvelő:

    Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l) Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3 (100x109/l) Hemoglobin ≥ 9g/dl vagy ≥ 5,6 nap (poieta-influenza vagy erythropotentia nélkül) értékelés)

    Máj:

    A szérum összbilirubin ≤ 1,5 x a normál felső határa (ULN) Alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 x ULN Aszpartát aminotranszferáz (AST) (SGOT) és alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN vagy ≤ metastas betegeknél 5 x ULN Albumin ≥ 2,5 g/dl

    Vese:

    A szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc olyan betegeknél, akiknél a kreatinin szint > 1,5 x ULN

    Alvadás:

    A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

    Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha a beteg antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.

  9. Előzetes antraciklinekkel és taxánokkal végzett kezelés (kivéve, ha klinikailag ellenjavallt) és két vagy több korábbi hormonterápia hormonreceptor-pozitív betegségben.
  10. Legalább 3 hónap várható élettartam.
  11. A fogamzóképes betegnek negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgált gyógyszer/gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

  12. Fogamzóképes korú betegek (lásd 4.4 pont). definícióhoz) hajlandónak kell lennie megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazására a 4.4. pontban leírtak szerint. - Fogamzásgátlás, a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig.

    Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

  13. Hajlandóság és képesség a tervezett látogatások, kezelési terv, laboratóriumi vizsgálatok és egyéb vizsgálati eljárások betartására.

Kizárási kritériumok:

  1. HER2-pozitív betegség immunhisztokémiával vagy in situ hibridizációval (FISH-SISH-CISH).
  2. A beteg jelenleg egy vizsgált szerrel végzett vizsgálatban vesz részt vagy vett részt, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a vizsgált gyógyszer/gyógyszer első adagját követő 4 héten belül.
  3. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napja előtti 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.

  4. Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy aki nem gyógyult (vagyis ≤ 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből.

    • Megjegyzés: A ≤ 2. fokozatú neuropátiában szenvedő betegek kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
    • Megjegyzés: Ha a betegen jelentős műtétet hajtottak végre, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
  5. Korábban kapott egy programozott halál-1 (PD), anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szert.

  6. Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.

    o Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.

  7. Pembrolizumabbal, gemcitabinnal vagy bármely segédanyagával szemben túlérzékeny.
  8. Ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió jele nélkül, és minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat a próbakezelés előtt legalább 7 napig. Ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás meningitisre, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt.
  9. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a vizsgált gyógyszer/gyógyszer első adagját megelőző 7 napon belül.
  10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
  11. Jelenlegi vagy korábbi rosszindulatú daganata van az elmúlt 5 évben (kivéve az emlőrákot vagy a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinómát vagy in situ méhnyakrákot).
  12. Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása volt, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenlegi tüdőgyulladása volt.
  13. Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
  14. Aktív Tuberculosis Bacillus (TB) vagy Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) vagy ismert aktív Hepatitis B (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C (pl. hepatitis C vírus (HCV) RNS-e) kórtörténetében szerepel. [minőségi] észlelve).
  15. Anamnézisében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja a páciens részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a betegnek a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
  16. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
  17. A beteg terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartama alatt teherbe essen, a kiindulási vizittől kezdve a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Egykarú

A jogosult betegeket 200 mg-os pembrolizumabbal (P) kezelik intravénás (IV) infúzió formájában minden 21 napos ciklus 1. napján gemcitabinnal (G) 1250 mg/m2 vagy 1000 mg/m2 dózisban. mg/m2 (ezt a dózist P-vel kombinálva vizsgálják meg a kezdeti feltáró befutási fázisban, ha szükséges) IV infúzióként minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján.

A kezelést minden 21 napos ciklus 1. napján meg kell ismételni a betegség objektív progressziójáig, klinikai progresszióig (a vizsgáló kritériumai szerint), elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Egy kezdeti feltáró bejáratási fázist hajtanak végre a kombináció biztonságosságának tesztelésére, és meghatározzák a G javasolt II. fázisú dózisát (RP2D) rögzített P dózisokkal kombinálva.
Drog: Pembrolizumab
Pembrolizumab 200 mg-os dózisban intravénás (IV) 30 perces infúzióban minden 21 napos ciklus 1. napján. A kezelést minden 21 napos ciklus 1. napján meg kell ismételni a betegség objektív progressziójáig, klinikai progresszióig (a vizsgáló kritériumai szerint), elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. Azok a betegek, akik 24 hónapos megszakítás nélküli pembrolizumab-kezelést vagy 35 vizsgálati gyógyszeres beadást végeznek, leállítják a pembrolizumab-kezelést (bár folytathatják a gemcitabin kezelését). Azok az alanyok, akik 24 hónap után abbahagyják a pembrolizumab kezelést, akár egy évig is jogosultak lehetnek további pembrolizumab-kezelésre, ha a kezelés abbahagyása után javulnak.
Más nevek:
  • Keytruda
Drog: Gemcitabine
Gemcitabine 1250 mg/m2 dózisban intravénás (IV) 60 perces infúzióban minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján. A kezelést minden 21 napos ciklus 1. napján meg kell ismételni a betegség objektív progressziójáig, klinikai progresszióig (a vizsgáló kritériumai szerint), elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig, attól függően, hogy melyik következik be előbb.
Más nevek:
  • Gemzar

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Dóziskorlátozó toxicitásban (DLT) szenvedő résztvevők száma az első cikluson belül
Időkeret: 1. ciklusig
A DLT-t a következő nemkívánatos események (AE) vagy abnormális laboratóriumi értékek (az NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) 4.0-s verziója szerint osztályozva) előfordulásaként határozták meg, amelyet úgy értékeltek, hogy az valószínűleg, valószínűleg vagy véglegesen összefügg a vizsgált gyógyszerrel/ gyógyszeres kezelés, amely a vizsgálati kezelés első ciklusában jelentkezik: bármely 4. fokozatú thrombocytopenia vagy neutropenia, amely több mint 7 napig tart; 2. vagy annál magasabb fokozatú episcleritis, uveitis vagy iritis, bármely 4. fokozatú toxicitás, bármely 3. fokozatú toxicitás, KIVÉVE: 72 órán belül orvosi beavatkozással kontrollált hányinger, hányás vagy hasmenés, hámlás hiányában 3. fokozatú bőrkiütés, nyálkahártya-érintés nélkül, nem igényel szteroidokat, és a következő ütemezett pembrolizumab adag 1-es fokozatára oldódik fel, átmeneti 3-as fokozatú aszpartát-transzamináz (AST) vagy alanin-transzamináz (ALT) emelkedés, amely legfeljebb 3 napig tart szteroidhasználattal vagy anélkül, a kezelés abbahagyásával vagy késleltetésével több mint 2 hét bármely vizsgálati gyógyszer/gyógyszer szedése a kezeléssel összefüggő mellékhatás miatt.
1. ciklusig
A gemcitabin javasolt II. fázisú dózisa (RP2D) pembrolizumabbal kombinálva
Időkeret: 1. ciklusig
Az RP2D-ről a belső bizottság döntött a vizsgálat során nyert információk és a DLT száma alapján.
1. ciklusig
Objektív válaszarány (ORR)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1) segítségével értékeltük. Az ORR-t a teljes választ (CR) vagy részleges választ (PR) elérő betegek százalékos arányaként definiálják a hatásossági populációban lévő betegek között. A RECIST szerint a CR az összes céllézió eltűnése; A PR-t a célléziók leghosszabb átmérőjének összegének >=30%-os csökkenéseként határozzuk meg.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Progressziómentes túlélés (PFS)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1) segítségével értékeltük. A PFS a beiratkozástól az első dokumentált progressziós betegségig (PD) vagy bármely okból bekövetkezett halálig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A PD a RECIST segítségével definiálható, mint a célléziók leghosszabb átmérőjének összegének 20%-os növekedése, vagy egy nem céllézió mérhető növekedése, vagy új léziók megjelenése.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Clinical Benefit Rate (CBR)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1) kritériumok alapján értékelték. A CBR-t a teljes választ (CR) vagy a részleges választ (PR) plusz stabil betegséggel (SD) mutató betegek százalékos arányaként határozták meg a hatékonysági populáción belül. A RECIST szerint a CR az összes céllézió eltűnése; A PR-t a célléziók leghosszabb átmérőjének összegének >=30%-os csökkenéseként határozzuk meg; Az SD-t úgy határozzák meg, mint a CR vagy PR kritériumainak nem teljesítését progresszív betegség hiányában. Általános válasz (OR) = CR + PR.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Clinical Benefit Rate (CBR) legalább 24 hétig
Időkeret: 24 hét
A tumorválaszt a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1) kritériumok alapján értékelték. A CBR-t a teljes választ (CR) vagy a részleges választ (PR) plusz stabil betegséggel (SD) rendelkező betegek százalékos arányaként határozták meg a hatásossági populáción belül, legalább 24 hónapig. A RECIST szerint a CR az összes céllézió eltűnése; A PR-t a célléziók leghosszabb átmérőjének összegének >=30%-os csökkenéseként határozzuk meg; Az SD-t úgy határozzák meg, mint a CR vagy PR kritériumainak nem teljesítését legalább 24 hónapig tartó progresszív betegség hiányában. Általános válasz (OR) = CR + PR.
24 hét
Válasz időtartama (RD)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt a Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1) kritériumok alapján értékelték. Az RD-t úgy határozták meg, mint az objektív tumorválasz (teljes válasz (CR) vagy részleges válasz (PR)) első dokumentálásától az első dokumentált progresszív betegségig (PD), vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A RECIST szerint a CR az összes céllézió eltűnése; A PR-t a célléziók leghosszabb átmérőjének összegének >=30%-os csökkenéseként határozzuk meg; A PD a célléziók leghosszabb átmérőjének összegének 20%-os növekedése, vagy egy nem céllézió mérhető növekedése, vagy új léziók megjelenése.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Teljes túlélés (OS)
Időkeret: Legfeljebb 2 év
Az operációs rendszer a beiratkozás dátumától a bármilyen okból bekövetkezett halálesetig eltelt idő.
Legfeljebb 2 év
A vizsgálati kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményeket (AE) tapasztaló résztvevők száma
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Biztonsági értékeléseket végeztek a kiinduláskor és a vizsgálat során: életjelek (vérnyomás, pulzus és testhőmérséklet), laboratóriumi felmérések (hemoglobin, thrombocytaszám, fehérvérsejtszám (WBC), abszolút neutrofilszám (ANC) és abszolút limfocitaszám ( ALC), albumin, alkalikus foszfatáz, alanin aminotranszferáz (ALT), aszpartát aminotranszferáz (AST), összbilirubin, szérum kreatinin, kreatinin clearance (azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin szint > 1,5 x ULN), glükóz és karbamid, nemzetközi normalizált arány (INR) / Protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT), teljes vagy szabad trijódtironin (T3 vagy FT3), szabad tiroxin (FT4) és pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH)) és vizeletvizsgálat. Kötelező volt az alapvonal standard 12 elvezetéses elektrokardiogram (EKG). Az AE osztályozása az NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.03-as verziója szerint történt.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Immunrendszerrel kapcsolatos objektív válaszarány (irORR)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt az immunrendszerrel kapcsolatos válasz értékelési kritériumai szilárd daganatok kritériumaiban (irRECIST v 1.0) alkalmazásával értékelték. Az irORR az immunrendszerrel kapcsolatos teljes válasz (irCR) vagy az immunrendszerrel kapcsolatos részleges válasz (irPR) betegek százalékos aránya a hatékonysági populációban. Az irRECIST szerint az irCR az összes mérhető és nem mérhető elváltozás eltűnését jelenti, és a nyirokcsomóknak < 10 mm-re kell csökkenniük a rövid tengelyen; Az irPR a teljes mért tumorterhelés >=30%-os csökkenéseként definiálható az alapvonalhoz képest; Immunrendszerrel kapcsolatos általános válasz (irOR) = irCR + irPR.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Immunrendszerrel kapcsolatos progressziómentes túlélés (irPFS)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt az immunrendszerrel kapcsolatos válasz értékelési kritériumai szilárd daganatok kritériumaiban (irRECIST v 1.0) alkalmazásával értékelték. Az irPFS-t úgy határozták meg, mint a beiratkozástól az első dokumentált progresszív betegségig (PD), vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt időt, attól függően, hogy melyik következik be előbb. A PD az irRECIST definíciója szerint a teljes mért tumorterhelés 20%-os növekedése és minimum 5 mm abszolút növekedése a legalacsonyabb értékhez képest, vagy egy nem céllézió mérhető növekedése, vagy új elváltozások megjelenése.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Immunrendszerrel kapcsolatos klinikai előnyök aránya (irCBR)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt az immunrendszerrel kapcsolatos válasz értékelési kritériumai szilárd daganatok kritériumaiban (irRECIST v 1.0) alkalmazásával értékelték. Az irCBR-t az immunrendszerrel kapcsolatos teljes választ (irCR) vagy az immunrendszerrel kapcsolatos részleges választ (irPR) és az immunrendszerrel kapcsolatos stabil betegséget (irSD) rendelkező betegek százalékos arányában határozták meg a hatékonysági populáción belül. Az irRECIST szerint az irCR az összes mérhető és nem mérhető elváltozás eltűnését jelenti, és a nyirokcsomóknak < 10 mm-re kell csökkenniük a rövid tengelyen; Az irPR a teljes mért tumorterhelés >=30%-os csökkenéseként definiálható az alapvonalhoz képest; Az irSD meghatározása szerint az irCR vagy irPR kritériumainak nem teljesítése progresszív betegség hiányában.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Immune Related Clinical Benefit Rate (irCBR) legalább 24 hét
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt az immunrendszerrel kapcsolatos válasz értékelési kritériumai szilárd daganatok kritériumaiban (irRECIST v 1.0) alkalmazásával értékelték. Az irCBR-t azon betegek százalékos arányaként határozták meg, akiknél az immunrendszerrel kapcsolatos teljes válasz (irCR) vagy az immunrendszerrel kapcsolatos részleges válasz (irPR) plusz az immunrendszerrel kapcsolatos stabil betegség (irSD) legalább 24 hónapig tart, a hatékonysági populáción belül. Az irRECIST szerint az irCR az összes mérhető és nem mérhető elváltozás eltűnését jelenti, és a nyirokcsomóknak < 10 mm-re kell csökkenniük a rövid tengelyen; Az irPR a teljes mért tumorterhelés >=30%-os csökkenéseként definiálható az alapvonalhoz képest; Az irSD meghatározása szerint az irCR vagy irPR kritériumainak nem teljesítése legalább 24 hétig progresszív betegség hiányában.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
Immunrendszerrel kapcsolatos válasz időtartama (irRD)
Időkeret: Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig
A tumorválaszt az immunrendszerrel kapcsolatos válasz értékelési kritériumai szilárd daganatok kritériumaiban (irRECIST v 1.0) alkalmazásával értékelték. Az irRD meghatározása az objektív tumorválasz első dokumentálásától (immunhoz kapcsolódó teljes válasz (irCR) vagy immunrendszerrel kapcsolatos részleges válasz (irPR)) az első dokumentált immunrendszerrel összefüggő progresszív betegségig (irPD), vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig eltelt idő. , amelyik előbb bekövetkezik. A RECIST szerint az irCR az összes mérhető és nem mérhető elváltozás eltűnését jelenti, és a nyirokcsomóknak 10 mm alá kell csökkenniük a rövid tengelyen; Az irPR a teljes mért tumorterhelés >=30%-os csökkenéseként definiálható az alapvonalhoz képest; Az irPD a teljes mért tumorterhelés 20%-os és legalább 5 mm-es abszolút növekedését jelenti a legalacsonyabb értékhez képest, vagy egy nem céllézió mérhető növekedését, vagy új elváltozások megjelenését.
Tanulmányi kezelésen keresztül, átlagosan 3 hónapig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Spanish Breast Cancer Research Group

Együttműködők

Merck Sharp & Dohme LLC

Nyomozók

  • Tanulmányi igazgató: Study Director, Hospital Universitario Virgen Macarena

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2017. június 28.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2019. június 3.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2021. július 22.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2017. január 11.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2017. január 19.

Első közzététel (Becslés)

2017. január 20.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. április 3.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. március 3.

Utolsó ellenőrzés

2023. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • GEICAM/2015-04
  • 2016-001779-54 (EudraCT szám)

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel