Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab und Gemcitabin bei HER2-negativem ABC (PANGEA)

Studiendesign und Behandlung (Fortsetzung):

Die Studie umfasst zwei Kohorten von Patienten: i) Triple Negativ und ii) Luminal A+B, mit einer ungefähren Verteilung von 1:1 zwischen beiden Gruppen.

Da Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin zuvor nicht getestet wurde, wird eine Sicherheitsdosisprüfung oder „Run-in-Phase“ mit einem 6+6-Design durchgeführt, bei der die Toxizität innerhalb des ersten Zyklus bewertet wird. Anfänglich werden 6 Patienten mit Dosisstufe 0 (Gemcitabin in einer Dosis von 1.250 mg/m2 als IV-Infusion an Tag 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus und Pembrolizumab in einer Dosis von 200 mg als IV-Infusion) in die Studie aufgenommen Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus):

• Wenn bei ≤ 2 Patienten eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) auftritt, werden 6 weitere Patienten mit der aktuellen Dosisstufe aufgenommen. Wenn bestätigt wird, dass diese Dosis sicher ist (≤ 3 Patienten mit DLT), wird dies als RP2D betrachtet und für die folgenden rekrutierten Patienten verwendet.
• Wenn ≥ 3 Patienten innerhalb der ersten 6 Patienten oder ≥ 4 innerhalb der ersten 12 Patienten, die in Dosisstufe 0 eingeschlossen wurden, eine DLT erleiden, erfolgt eine Deeskalation auf Dosisstufe -1 (Gemcitabin in einer Dosis von 1.000 mg/m2 als intravenöse Infusion). Tag 1 und 8 jedes 21-tägigen Zyklus und Pembrolizumab in einer Dosis von 200 mg als intravenöse Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus) durchgeführt. In diesem Fall wird eine Gruppe von 12 zusätzlichen Patienten mit Dosisstufe -1 eingeschlossen, wenn ≥ 4 DLT erfahren, wird diese Kombination als zu toxisch angesehen und die Studie wird abgebrochen. Wenn ≤ 3 DLT mit dieser Kombination erfahren, wird dies als RP2D betrachtet und für die folgenden rekrutierten Patienten verwendet.

Zunächst können 3 Patienten gleichzeitig aufgenommen werden. Diese 3 Patienten werden während des ersten Zyklus engmaschig überwacht, um das Auftreten von DLT zu beobachten. Wenn diese 3 Patienten den ersten Zyklus abschließen, werden die nächsten 3 Patienten nacheinander aufgenommen, bis die erste Kohorte abgeschlossen ist.

Wenn keiner dieser 6 Patienten eine DLT hat, können bis zu 4 Patienten aus der zweiten Kohorte von 6 Patienten aufgenommen werden; Sie folgen dem gleichen Verfahren wie in der ersten Kohorte. Wenn einer dieser Patienten aus der zweiten Kohorte eine DLT hat, erfolgt der Einschluss in kleinere Gruppen (mit einer maximalen Anzahl von 4 Patienten mit DLT) und nach dem gleichen Verfahren wie in der ersten Kohorte von 6 Patienten.

Ein interner Ausschuss überprüft regelmäßig die Sicherheitsdaten, um die Entscheidung zu treffen, die Dosisstufe beizubehalten oder zu verringern. Dieser interne Ausschuss besteht aus dem leitenden Prüfarzt, dem wissenschaftlichen Leiter der spanischen Brustkrebsforschungsgruppe und dem Studienstatistiker. Die Besprechungen werden per Telefonkonferenz durchgeführt, um diese Entscheidungen so schnell wie möglich zu treffen, sobald der letzte Patient den ersten Behandlungszyklus abgeschlossen hat. Andere Meetings werden bei Bedarf als Ad-hoc betrachtet (d. h. wenn neue DLTs erscheinen).

Patienten, die in die Run-in-Phase mit der gleichen Dosis wie in Phase II aufgenommen wurden, werden für die Phase-II-Analyse berücksichtigt.

Studienmedikation/Medikation:

Geeignete Patienten werden aufgenommen und behandelt mit:

Pembrolizumab in einer Dosis von 200 mg als intravenöse (IV) Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus.

in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1.250 mg/m2 oder 1.000 mg/m2 (diese Dosis wird, falls erforderlich, in Kombination mit Pembrolizumab in der ersten explorativen Run-in-Phase untersucht) als intravenöse (IV) Infusion an Tag 1 und 8 von jedem 21-Tage-Zyklus.

Die Behandlung wird an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus wiederholt, bis eine objektive Krankheitsprogression, klinische Progression (unter den Kriterien des Prüfarztes), inakzeptable Toxizität, Tod oder Widerruf der Einwilligung eintritt, je nachdem, was zuerst eintritt. Patienten, die 24 Monate ununterbrochene Behandlung mit Pembrolizumab oder 35 Verabreichungen der Studienmedikation abgeschlossen haben, beenden die Pembrolizumab-Behandlung (können jedoch mit Gemcitabin fortgesetzt werden). Patienten, die Pembrolizumab nach 24 Monaten absetzen, können für eine bis zu einjährige zusätzliche Pembrolizumab-Behandlung in Frage kommen, wenn sie nach dem Absetzen Fortschritte machen.

Eine erste explorative Run-in-Phase wird durchgeführt, um die Sicherheit der Kombination zu testen und die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) von Gemcitabin in Kombination mit festen Dosen von Pembrolizumab zu bestimmen.

Primäres Ziel:

• Run-in-Phase: Zur Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis (RP2D) von Gemcitabin in Kombination mit festen Dosen von Pembrolizumab.
• Phase II: Bewertung der Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin in Bezug auf die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten mit HER2-negativem ABC.

Primärer Endpunkt:

• Run-in-Phase: Zur Bestimmung der Inzidenzrate der dosisbegrenzenden Toxizität (DLT) innerhalb des ersten Zyklus der Kombination.
• Phase II: Die objektive Ansprechrate (ORR) ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR) plus partielles Ansprechen (PR) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.

Sekundäre Ziele:

Die folgenden sekundären Ziele werden untersucht:

• Bewertung anderer Wirksamkeitsmaße der Kombination bei Patienten in Phase II (einschließlich derjenigen in der Run-in-Phase mit der gleichen Dosis wie in Phase II).
• Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten.

Sekundäre Endpunkte:

Die folgenden sekundären Endpunkte werden untersucht:

• Wirksamkeit:

  • Progressionsfreies Überleben (PFS), bewertet gemäß RECIST Version 1.1 durch den Prüfarzt.
  • Clinical Benefit Rate (CBR) definiert als vollständiges Ansprechen (CR) plus partielles Ansprechen (PR) plus stabile Erkrankung (SD) mit einer Dauer von ≥ 24 Wochen gemäß RECIST Version 1.1.
  • Ansprechdauer (RD) bewertet gemäß RECIST Version 1.1.
  • Gesamtüberleben (OS). Mit besonderem Interesse an Langzeit-Respondern (d.h. am Leben und ohne Krankheitsprogression nach 24 Monaten Studienbehandlung).
• Die Sicherheit wird durch klinische Standardtests und Labortests (Hämatologie, Serumchemie) bewertet. Der Grad der unerwünschten Ereignisse (AE) wird durch die NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) Version 4.0 definiert.

Erkundungsziele:

Die folgenden explorativen Ziele werden bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten untersucht, sofern nicht anders angegeben:

• Bewertung anderer Wirksamkeitsmaße der Kombination basierend auf Kriterien der immunbezogenen (ir) Reaktion bei Patienten, die in Phase II eingeschlossen sind (einschließlich derjenigen in der Run-in-Phase mit der gleichen Dosis wie in Phase II).
• Suche nach Biomarkern für klinische Aktivität in Tumorgewebe und peripherem Blut.
• Vergleich von Biomarkerdaten aus Kohorten gesunder Freiwilliger (falls verfügbar) mit Daten von Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden.

Explorative Endpunkte:

Die folgenden explorativen Endpunkte werden untersucht:

• Wirksamkeit:

  • ORR ist definiert als immunbezogenes vollständiges Ansprechen (irCR) plus immunbezogenes partielles Ansprechen (irPR) gemäß immunbezogenem RECIST (irRECIST).
  • Progressionsfreies Überleben (PFS), bewertet gemäß irRECIST durch den Prüfarzt.
  • Clinical Benefit Rate (CBR) definiert als irCR plus irPR plus immunbezogene stabile Erkrankung (irSD) mit einer Dauer von ≥ 24 Wochen gemäß irRECIST.
  • Response Duration (RD) bewertet gemäß irRECIST.
• Eine Reihe von Immunbiomarkern wird analysiert und mit der Entwicklung der Krankheit und der Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin (ORR und andere Wirksamkeitsendpunkte: PFS, CBR und RD) korreliert, wobei den Langzeit-Respondern besondere Aufmerksamkeit geschenkt wird.
• Dieser Satz von Immunbiomarkern wird mit denen von gesunden Freiwilligen (falls verfügbar) verglichen.

Studienpopulation:

Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs.

Begründung der Bestimmung des Stichprobenumfangs:

Es wird ein zweistufiges Minimax-Design von Simon mit der Möglichkeit verwendet, aufgrund mangelnder Reaktion vorzeitig zu stoppen. Ergebnisse früherer Studien zeigten, dass Gemcitabin eine Ansprechrate von etwa 20 % erzeugte, dies wird unsere erwartete H0 sein. Mit der Kombination von Pembrolizumab und Gemcitabin erwarten wir, diese Rate auf 35 % zu erhöhen, was unser H1 sein wird (eine absolute Steigerung von 15 %), mit einem Alpha-Fehler von 0,05 und einer statistischen Aussagekraft von 80 %, die wir einbeziehen müssen 53 auswertbare Patienten in dieser Studie. Die erste Phase umfasst 31 auswertbare Patienten, wenn mindestens 7 ein Ansprechen zeigen, wird die Rekrutierung weiterhin die 53 auswertbaren Patienten umfassen. Die Nullhypothese von H0=20 % wird verworfen, wenn bei 53 Patienten 16 oder mehr Antworten beobachtet werden.

Statistische Analysen:

Demografische Merkmale und Ausgangsmerkmale: Zur Zusammenfassung der Patientenstichprobe und zur Schätzung der interessierenden Parameter werden standardmäßige deskriptive Statistiken wie Mittelwert, Median, Bereich und Anteil verwendet.

Sicherheitsanalysen: UEs und Serious Adverse Events (SAE) werden in Häufigkeitstabellen (insgesamt und nach Intensität) gemeldet. Die Sicherheitsanalyse wird in der Population durchgeführt, die mindestens eine Dosis eines der Studienmedikamente/Medikamente erhalten hat.

Wirksamkeitsanalysen: Alle Wirksamkeitsendpunkte werden in den Per-Protocol- und Intent-to-Treat (ITT)-Populationen bewertet.

Biomarkeranalyse: Die Biomarkeranalyse wird explorativ und deskriptiv sein. Für kontinuierliche Variablen werden Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimal- und Maximalwerte bereitgestellt. Kategoriale Variablen werden nach Zahlen und Anteilen zusammengefasst. Biomarker-Endpunkte werden bei allen in die Studie aufgenommenen Patienten mit verfügbaren Proben bewertet.

Studiendauer:

Das Enddatum der Studie ist das Datum des Todes des letzten Patienten oder das Datum, an dem genügend Daten vorliegen, um die primären und sekundären Ziele zu erreichen, und alle Patienten die Studienbehandlung beendet haben, je nachdem, was zuerst eintritt.

Die Durchführung von Sondierungszielen erfolgt unabhängig vom Datum des Studienendes.