Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Proef om de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab en gemcitabine bij HER2-negatief ABC te evalueren (PANGEA)

3 maart 2023 bijgewerkt door: Spanish Breast Cancer Research Group

Een multicenter fase II-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab en gemcitabine te evalueren bij patiënten met HER2-negatieve gevorderde borstkanker (ABC) "PANGEA-Breast"

Studieontwerp en behandeling:

Dit is een multicenter fase II-onderzoek, met een initiële verkennende inloopfase, om de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab in combinatie met gemcitabine te evalueren bij patiënten met HER2-negatief ABC die eerder anthracyclines en taxanen hebben gekregen (tenzij klinisch gecontra-indiceerd). Bij hormoonreceptorpositieve patiënten is ook eerdere behandeling met 2 of meer lijnen hormoontherapie vereist. Patiënten moeten ten minste één meetbare laesie hebben die nauwkeurig kan worden beoordeeld bij baseline en geschikt is voor herhaalde beoordeling door middel van CT, MRI of plan-röntgenfoto's. Ongeveer 53 patiënten (tot een maximum van 65 patiënten, afhankelijk van de resultaten van de inloopfase) zullen in deze studie worden opgenomen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Studieontwerp en behandeling (vervolg):

De studie omvat twee patiëntencohorten: i) Triple Negative en ii) Luminal A+B, met een verdeling van ongeveer 1:1 tussen beide groepen.

Een veiligheidsdosistest of "run-in-phase", met een 6+6 opzet, waarbij de toxiciteit binnen de eerste cyclus zal worden beoordeeld, zal worden uitgevoerd aangezien pembrolizumab in combinatie met gemcitabine niet eerder is getest. In eerste instantie zullen 6 patiënten in het onderzoek worden opgenomen met dosisniveau 0 (gemcitabine in een dosis van 1.250 mg/m2 als een intraveneus infuus op dag 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen en pembrolizumab in een dosis van 200 mg als een intraveneus infuus op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen):

  • Als ≤ 2 patiënten dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaren, worden 6 extra patiënten opgenomen met het huidige dosisniveau. Als er een bevestiging is dat deze dosis veilig is (≤ 3 patiënten die DLT ervaren), wordt dit beschouwd als de RP2D en wordt deze gebruikt voor de volgende geworven patiënten.
  • Als ≥ 3 patiënten DLT ervaren binnen de eerste 6 patiënten, of ≥ 4 binnen de eerste 12 opgenomen patiënten bij dosisniveau 0, een de-escalatie naar dosisniveau -1 (gemcitabine bij een dosis van 1.000 mg/m2 als een intraveneuze infusie op dag 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen en pembrolizumab in een dosis van 200 mg als een intraveneus infuus op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen). In dit geval wordt een groep van 12 extra patiënten opgenomen op dosisniveau -1. Als ≥ 4 DLT ervaren, wordt deze combinatie als te toxisch beschouwd en wordt de studie stopgezet. Als ≤ 3 DLT ervaren met deze combinatie, wordt dit beschouwd als de RP2D en wordt deze gebruikt voor de volgende geworven patiënten.

In eerste instantie zullen er 3 patiënten tegelijk toegelaten worden. Deze 3 patiënten zullen tijdens de eerste cyclus nauwlettend worden gevolgd om het optreden van DLT te observeren. Op het moment dat deze 3 patiënten de eerste cyclus afronden, worden de volgende 3 patiënten één voor één opgenomen, totdat het eerste cohort is voltooid.

Als geen van deze 6 patiënten een DLT heeft, mogen maximaal 4 patiënten worden opgenomen uit het tweede cohort van 6 patiënten; zij volgen dezelfde procedure als in het eerste cohort. Als een van deze patiënten uit het tweede cohort een DLT heeft, zal de opname in kleinere groepen plaatsvinden (met een maximum aantal van 4 patiënten met DLT) en volgens dezelfde procedure als in het eerste cohort van 6 patiënten.

Een interne commissie zal periodiek de veiligheidsgegevens beoordelen om de beslissing te nemen om het dosisniveau te handhaven of te verlagen. Deze interne commissie zal bestaan ​​uit de hoofdonderzoeker, de wetenschappelijk directeur van de Spaanse borstkankeronderzoeksgroep en de statisticus van de studie. De vergaderingen zullen plaatsvinden via teleconferentie om deze beslissingen zo snel mogelijk te nemen zodra de laatste patiënt de eerste behandelingscyclus heeft voltooid. Andere vergaderingen worden indien nodig als ad-hoc beschouwd (d.w.z. wanneer er nieuwe DLT's verschijnen).

Patiënten die in de inloopfase worden opgenomen met dezelfde dosis als die in fase II, komen in aanmerking voor de fase II-analyse.

Studiegeneesmiddel/medicatie:

In aanmerking komende patiënten zullen worden ingeschreven en behandeld met:

Pembrolizumab in een dosis van 200 mg als intraveneuze (IV) infusie op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen.

in combinatie met Gemcitabine in een dosis van 1.250 mg/m2 of 1.000 mg/m2 (deze dosis zal indien nodig worden onderzocht in combinatie met pembrolizumab in de initiële verkennende inloopfase) als een intraveneus (IV) infuus op dag 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen.

De behandeling wordt herhaald op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen tot objectieve ziekteprogressie, klinische progressie (volgens de criteria van de onderzoeker), onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die een ononderbroken behandeling van 24 maanden met pembrolizumab of 35 toedieningen van onderzoeksmedicatie hebben voltooid, stoppen met de behandeling met pembrolizumab (maar kunnen doorgaan met gemcitabine). Proefpersonen die na 24 maanden met pembrolizumab stoppen, kunnen in aanmerking komen voor maximaal één jaar aanvullende behandeling met pembrolizumab als ze na het stoppen progressie maken.

Er zal een eerste verkennende inloopfase worden uitgevoerd om de veiligheid van de combinatie te testen en de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van gemcitabine in combinatie met vaste doses pembrolizumab te bepalen.

Hoofddoel:

  • Inloopfase: om de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van gemcitabine in combinatie met vaste doses pembrolizumab te bepalen.
  • Fase II: het beoordelen van de werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met gemcitabine in termen van Objective Response Rate (ORR) bij patiënten met HER2-negatief ABC.

Primair eindpunt:

  • Inloopfase: om de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT) binnen de eerste cyclus van de combinatie te bepalen.
  • Fase II: Objective Response Rate (ORR) wordt gedefinieerd als Complete Response (CR) plus Partial Response (PR) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.

Secundaire doelstellingen:

De volgende secundaire doelstellingen worden bestudeerd:

  • Om andere werkzaamheidsmetingen van de combinatie te beoordelen bij patiënten opgenomen in fase II (inclusief patiënten in de inloopfase met dezelfde dosis als in fase II).
  • Om de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie te bepalen bij alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.

Secundaire eindpunten:

De volgende secundaire eindpunten zullen worden bestudeerd:

  • Werkzaamheid:

    • Progressievrije overleving (PFS) beoordeeld volgens RECIST versie 1.1 door de onderzoeker.
    • Clinical Benefit Rate (CBR) gedefinieerd als complete respons (CR) plus partiële respons (PR) plus stabiele ziekte (SD) die ≥ 24 weken duurt volgens RECIST versie 1.1.
    • Responsduur (RD) beoordeeld volgens RECIST versie 1.1.
    • Algehele overleving (OS). Met speciale aandacht voor responders op de lange termijn (d.w.z. levend en zonder ziekteprogressie na 24 maanden studiebehandeling).
  • De veiligheid zal worden beoordeeld door middel van standaard klinische en laboratoriumtests (hematologie, serumchemie). De graad van bijwerkingen (AE) wordt bepaald door de NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versie 4.0.

Verkennende doelstellingen:

De volgende verkennende doelstellingen zullen worden bestudeerd bij alle patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen, tenzij anders aangegeven:

  • Om andere werkzaamheidsmetingen van de combinatie te beoordelen op basis van immuungerelateerde (ir) responscriteria bij patiënten opgenomen in fase II (inclusief patiënten in de inloopfase met dezelfde dosis als in fase II).
  • Zoeken naar tumorweefsel en perifere bloedbiomarkers van klinische activiteit.
  • Gegevens van biomarkers van cohorten gezonde vrijwilligers (indien beschikbaar) vergelijken met gegevens van patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen.

Verkennende eindpunten:

De volgende verkennende eindpunten zullen worden bestudeerd:

  • Werkzaamheid:

    • ORR wordt gedefinieerd als immuungerelateerde complete respons (irCR) plus immuungerelateerde partiële respons (irPR) volgens immuungerelateerde RECIST (irRECIST).
    • Progressievrije overleving (PFS) beoordeeld volgens irRECIST door de onderzoeker.
    • Clinical Benefit Rate (CBR) gedefinieerd als irCR plus irPR plus immuungerelateerde stabiele ziekte (irSD) die ≥ 24 weken duurt volgens irRECIST.
    • Responsduur (RD) beoordeeld volgens irRECIST.
  • Een reeks immuunbiomarkers zal worden geanalyseerd en gecorreleerd met de evolutie van de ziekte en de werkzaamheid van pembrolizumab in combinatie met gemcitabine (ORR en andere werkzaamheidseindpunten: PFS, CBR en RD), waarbij speciale aandacht zal worden besteed aan responders op de lange termijn.
  • Deze set immuunbiomarkers zal worden vergeleken met die van gezonde vrijwilligers (indien beschikbaar).

Studiepopulatie:

Patiënten met HER2-negatieve gevorderde borstkanker.

Rechtvaardiging van de bepaling van de steekproefomvang:

Er zal een Simon's minimax tweetrapsontwerp worden gebruikt met de mogelijkheid om vroegtijdig te stoppen wegens gebrek aan respons. Resultaten van eerdere onderzoeken toonden aan dat gemcitabine een responspercentage van ongeveer 20% opleverde, dit zal onze verwachte H0 zijn. Met de combinatie van pembrolizumab en gemcitabine verwachten we dit percentage te verhogen tot 35% wat onze H1 zal zijn (een absolute toename van 15%), met een alfafout van 0,05 en een statistisch vermogen van 80%, we zullen moeten opnemen 53 evalueerbare patiënten in deze studie. De eerste fase zal 31 evalueerbare patiënten omvatten. Als er ten minste 7 een respons presenteren, zal de rekrutering doorgaan met het opnemen van de 53 evalueerbare patiënten. De nulhypothese van H0=20% wordt verworpen als 16 of meer responsen worden waargenomen bij 53 patiënten.

Statistische analyse:

Demografische kenmerken en basislijnkenmerken: Standaard beschrijvende statistieken, zoals het gemiddelde, de mediaan, het bereik en de proportie, zullen worden gebruikt om de patiëntensteekproef samen te vatten en om parameters van belang te schatten.

Veiligheidsanalyses: AE's en ernstige ongewenste voorvallen (SAE) worden gerapporteerd in frequentietabellen (algemeen en per intensiteit). De veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd bij de populatie die ten minste één dosis van een van de onderzoeksgeneesmiddelen/medicijnen heeft gekregen.

Werkzaamheidsanalyses: Alle eindpunten voor werkzaamheid zullen worden geëvalueerd in de Per-protocol en Intent-to-treat (ITT) populaties.

Biomarkeranalyse: de biomarkeranalyse zal verkennend en beschrijvend zijn. Voor continue variabelen worden gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, minimum- en maximumwaarden verstrekt. Categorische variabelen worden samengevat in getallen en verhoudingen. Biomarker-eindpunten zullen worden geëvalueerd bij alle patiënten die deelnemen aan de studie met beschikbare monsters.

Studieduur:

De einddatum van het onderzoek is de datum waarop de laatste patiënt is overleden of de datum waarop er voldoende gegevens zijn om de primaire en secundaire doelstellingen te bereiken en alle patiënten de onderzoeksbehandeling hebben beëindigd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Het uitvoeren van verkennende doelstellingen zal onafhankelijk zijn van de datum van het einde van de studie.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

36

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Spanje
      • A Coruña, Spanje, 15009
        • Centro Oncológico de Galicia
      • Madrid, Spanje, 28034
        • Hospital Universitario Ramón y Cajal
      • Madrid, Spanje, 28040
        • Hospital Clinico Universitario San Carlos
      • Sevilla, Spanje, 41009
        • Hospital Universitario Virgen De La Macarena
      • Zaragoza, Spanje, 50009
        • Hospital Clínico Universitario de Zaragoza "Lozano Blesa"
    • Barcelona
      • Badalona, Barcelona, Spanje, 08916
        • Institut Català d'Oncologia. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
    • Canarias
      • La Laguna, Canarias, Spanje, 38320
        • Hospital Universitario de Canarias
    • Murcia
      • El Palmar, Murcia, Spanje, 30120
        • Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
    • Navarra
      • Pamplona, Navarra, Spanje, 31008
        • Clinica Universitaria de Navarra

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Vrouw

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. De patiënt heeft het document met geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd en het is verkregen voordat een specifieke procedure voor het onderzoek wordt uitgevoerd.
  2. Vrouw ≥ 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
  3. Histologische/cytologische bevestiging van borstkanker met bewijs van gevorderde ziekte, niet vatbaar voor resectie of radiotherapie met curatieve bedoeling.

  4. Gedocumenteerde luminale A-, luminale B- (HER2-negatieve) of triple-negatieve ziekte door immunohistochemie (IHQ) en/of in situ hybridisatie (FISH/CISH/SISH) op basis van lokale testen op de meest recente tumorbiopsie, als volgt gedefinieerd:

    Luminaal A: tumor met positieve oestrogeenreceptor (ER)-status (≥1% van de tumorcellen met ER-expressie) en HER2-negatieve status (IHQ-score 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie gedefinieerd als een HER2/chromosoomtellingsprobe 17 (CEP17) ratio < 2 of voor single probe assessment een HER2 copy number < 4) en hoge progesteronreceptor (PgR) (≥ 20% van de tumorcellen met PgR-expressie) en lage Ki67 (< 14%).

    Luminal B (HER2-negatief): tumor met positieve ER-status (≥1% van de tumorcellen met ER-expressie) en HER2-negatieve status (IHQ-score 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie gedefinieerd als een HER2/CEP17-ratio < 2 of voor single probe-beoordeling een HER2-kopienummer < 4) en lage of negatieve PgR (< 20% van de tumorcellen met PgR-expressie) en/of hoge Ki67 (≥ 14%).

    Drievoudig negatief: tumor met negatieve hormoonreceptorstatus (<1% van de tumorcellen met ER- en PgR-expressie) en HER2-negatieve status (IHQ-score 0/1+ of negatief door in situ hybridisatie gedefinieerd als een HER2/CEP17-ratio < 2 of voor beoordeling met één sonde een HER2-kopienummer < 4).

  5. Ten minste één unidimensioneel meetbare laesie hebben volgens RECIST 1.1.
  6. De patiënt stemt in met het afnemen van een monster van een gemetastaseerde tumor (biopsie) op het moment van opname en bij progressie (indien mogelijk).
  7. Een prestatiestatus hebben van 0, 1 of 2 op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

  8. Toon als volgt een adequate orgaanfunctie aan (alle screeningslaboratoria moeten binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling worden uitgevoerd):

    Beenmerg:

    Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/l) Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (100x109/l) Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l zonder transfusie of afhankelijkheid van erytropoëtine (EPO) (binnen 7 dagen na beoordeling)

    Lever:

    Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT) en Alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN of ≤ 5 x ULN voor patiënten met levermetastasen Albumine ≥ 2,5 g/dl

    nier:

    Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN of creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN

    coagulatie:

    International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang de PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.

    Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

  9. Eerdere behandeling met anthracyclines en taxanen (tenzij klinisch gecontra-indiceerd) en twee of meer eerdere lijnen van hormoontherapie bij hormoonreceptorpositieve ziekte.
  10. Minstens 3 maanden levensverwachting.
  11. Een patiënt die zwanger kan worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschap hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel/medicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  12. Patiënten die zwanger kunnen worden (zie rubriek 4.4. voor definitie) moeten bereid zijn om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken zoals beschreven in rubriek 4.4. - Anticonceptie, voor het verloop van de studie tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie.

    Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

  13. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

Uitsluitingscriteria:

  1. HER2-positieve ziekte door immunohistochemie of in situ hybridatie (FISH-SISH-CISH).
  2. Patiënt neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel en heeft binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel/medicatie onderzoekstherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt.
  3. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

  4. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

    • Opmerking: Patiënten met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
    • Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de behandeling wordt begonnen.
  5. Is eerder behandeld met een middel tegen geprogrammeerde dood-1 (PD), anti-PD-L1 of anti-PD-L2.

  6. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen.

    o Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

  7. Overgevoelig is voor pembrolizumab, gemcitabine of een van hun hulpstoffen.
  8. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
  9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel/medicatie.
  10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
  11. Heeft een huidige of eerdere maligniteit in de afgelopen 5 jaar (anders dan borstkanker of adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of in-situ carcinoom van de baarmoederhals).
  12. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of bestaande pneumonitis.
  13. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
  14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculosebacil (tbc) of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2-antilichamen) of een bekende actieve hepatitis B- (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C-RNA (bijv. hepatitis C-virus (HCV) RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
  15. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
  16. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
  17. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden binnen de geplande duur van de proef, te beginnen met het basisbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Enkele arm

Geschikte patiënten zullen worden ingeschreven en behandeld met Pembrolizumab (P) in een dosis van 200 mg als een intraveneuze (IV) infusie op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen in combinatie met Gemcitabine (G) in een dosis van 1.250 mg/m2 of 1.000 mg. mg/m2 (deze dosis zal indien nodig worden onderzocht in combinatie met P in de initiële verkennende inloopfase) als een intraveneus infuus op dag 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen.

De behandeling wordt herhaald op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen tot objectieve ziekteprogressie, klinische progressie (volgens de criteria van de onderzoeker), onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Er zal een eerste verkennende inloopfase worden uitgevoerd om de veiligheid van de combinatie te testen en de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van G in combinatie met vaste doses P te bepalen.
Geneesmiddel: Pembrolizumab
Pembrolizumab in een dosis van 200 mg als een intraveneus (IV) infuus van 30 minuten op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen. De behandeling wordt herhaald op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen tot objectieve ziekteprogressie, klinische progressie (volgens de criteria van de onderzoeker), onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die een ononderbroken behandeling van 24 maanden met pembrolizumab of 35 toedieningen van onderzoeksmedicatie hebben voltooid, stoppen met de behandeling met pembrolizumab (maar kunnen doorgaan met gemcitabine). Proefpersonen die na 24 maanden met pembrolizumab stoppen, kunnen in aanmerking komen voor maximaal één jaar aanvullende behandeling met pembrolizumab als ze na het stoppen progressie maken.
Andere namen:
  • Keytruda
Geneesmiddel: Gemcitabine
Gemcitabine in een dosis van 1.250 mg/m2 als een intraveneus (IV) infuus van 60 minuten op dag 1 en 8 van elke cyclus van 21 dagen. De behandeling wordt herhaald op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen tot objectieve ziekteprogressie, klinische progressie (volgens de criteria van de onderzoeker), onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van de toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Andere namen:
  • Gemzar

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteit (DLT) binnen de eerste cyclus
Tijdsspanne: Tot cyclus 1
DLT werd gedefinieerd als het optreden van een van de volgende bijwerkingen (AE) of abnormale laboratoriumwaarden (geclassificeerd volgens de NCI Common Terminology Criteria for AE (CTCAE) versie 4.0), beoordeeld als mogelijk, waarschijnlijk of definitief gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel/ medicatie, optredend tijdens de eerste behandelcyclus van het onderzoek: elke Graad 4 trombocytopenie of neutropenie die > 7 dagen aanhoudt; episcleritis, uveïtis of iritis van Graad 2 of hoger, elke Graad 4 toxiciteit, elke Graad 3 toxiciteit EXCLUSIEF: misselijkheid, braken of diarree die binnen 72 uur onder controle is door medische tussenkomst, graad 3 huiduitslag zonder afschilfering, geen aantasting van de slijmvliezen, heeft geen steroïden nodig en verdwijnt naar Graad 1 bij de volgende geplande dosis pembrolizumab, voorbijgaande Graad 3 aspartaattransaminase (AST) of Alanine Transaminase (ALAT) verhoging, gedefinieerd als niet meer dan 3 dagen met of zonder gebruik van steroïden, stopzetting of vertraging van meer dan 2 weken gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel/medicatie vanwege behandelingsgerelateerde AE.
Tot cyclus 1
Aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van gemcitabine in combinatie met pembrolizumab
Tijdsspanne: Tot cyclus 1
De RP2D werd beslist door de interne commissie rekening houdend met de informatie verkregen in de studie en op basis van het aantal DLT.
Tot cyclus 1
Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1). ORR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met een complete respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) van de patiënten uit de werkzaamheidspopulatie. Volgens RECIST wordt CR gedefinieerd als het verdwijnen van alle doellaesies; PR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de som van de langste diameter van doellaesies.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1). PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf inschrijving tot de eerste gedocumenteerde progressieziekte (PD), of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. PD wordt gedefinieerd met behulp van RECIST, als een toename van 20% van de som van de langste diameter van doellaesies, of een meetbare toename van een niet-doellaesie, of het verschijnen van nieuwe laesies
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Klinisch voordeelpercentage (CBR)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1)-criteria. CBR werd gedefinieerd als het percentage patiënten met een complete respons (CR) of partiële respons (PR) plus stabiele ziekte (SD) uit de werkzaamheidspopulatie. Volgens RECIST wordt CR gedefinieerd als het verdwijnen van alle doellaesies; PR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de som van de langste diameter van doellaesies; SD wordt gedefinieerd als het niet voldoen aan criteria voor CR of PR bij afwezigheid van progressieve ziekte. Algehele respons (OR) = CR + PR.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Clinical Benefit Rate (CBR) ten minste 24 weken
Tijdsspanne: 24 weken
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1)-criteria. CBR werd gedefinieerd als het percentage patiënten met een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) plus stabiele ziekte (SD) die ten minste 24 maanden aanhoudt uit de werkzaamheidspopulatie. Volgens RECIST wordt CR gedefinieerd als het verdwijnen van alle doellaesies; PR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de som van de langste diameter van doellaesies; SD wordt gedefinieerd als het niet voldoen aan de criteria voor CR of PR bij afwezigheid van progressieve ziekte die ten minste 24 maanden aanhoudt. Algehele respons (OR) = CR + PR.
24 weken
Reactieduur (RD)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1)-criteria. RD werd gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste documentatie van objectieve tumorrespons (volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR)) tot de eerste gedocumenteerde progressieve ziekte (PD), of tot overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Volgens RECIST wordt CR gedefinieerd als het verdwijnen van alle doellaesies; PR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de som van de langste diameter van doellaesies; PD wordt gedefinieerd als een toename van 20% van de som van de langste diameter van doellaesies, of een meetbare toename van een niet-doellaesie, of het verschijnen van nieuwe laesies
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Tot 2 jaar
OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van inschrijving tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
Tot 2 jaar
Het aantal deelnemers dat bijwerkingen (AE) heeft ervaren die verband houden met de studiebehandeling
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Veiligheidsbeoordelingen werden uitgevoerd bij baseline en tijdens het onderzoek: beoordelingen van vitale functies (bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur), laboratoriumbeoordelingen (hemoglobine, aantal bloedplaatjes, witte bloedcellen (WBC), absoluut aantal neutrofielen (ANC) en absoluut aantal lymfocyten ( ALC), albumine, alkalische fosfatase, alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST), totaal bilirubine, serumcreatinine, creatinineklaring (voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN), glucose en ureum, International Normalised Ratio (INR) / Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), totaal of vrij triiodothyronine (T3 of FT3), vrij thyroxine (FT4) en schildklierstimulerend hormoon (TSH)) en urineonderzoek. Een baseline standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) was verplicht. AE's werden beoordeeld volgens NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versie 4.03.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Immuungerelateerd objectief responspercentage (irORR)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (irRECIST v 1.0). irORR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met een immuungerelateerde complete respons (irCR) of immuungerelateerde partiële respons (irPR) van de patiënten uit de werkzaamheidspopulatie. Volgens irRECIST wordt irCR gedefinieerd als het verdwijnen van alle meetbare en niet-meetbare laesies, en de lymfeklieren moeten afnemen tot < 10 mm in de korte as; irPR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de totale gemeten tumorbelasting ten opzichte van de uitgangswaarde; Immuungerelateerde algehele respons (irOR) = irCR + irPR.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Immuungerelateerde progressievrije overleving (irPFS)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (irRECIST v 1.0). irPFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf inschrijving tot de eerste gedocumenteerde progressieve ziekte (PD), of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. PD wordt door irRECIST gedefinieerd als een toename van 20% en een absolute toename van minimaal 5 mm in de totale gemeten tumorbelasting in vergelijking met het dieptepunt, of een meetbare toename van een niet-doellaesie, of het verschijnen van nieuwe laesies.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Immuungerelateerd klinisch voordeelpercentage (irCBR)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (irRECIST v 1.0). irCBR werd gedefinieerd als het percentage patiënten met een immuungerelateerde volledige respons (irCR) of immuungerelateerde partiële respons (irPR) plus immuungerelateerde stabiele ziekte (irSD) uit de werkzaamheidspopulatie. Volgens irRECIST wordt irCR gedefinieerd als het verdwijnen van alle meetbare en niet-meetbare laesies, en de lymfeklieren moeten afnemen tot < 10 mm in de korte as; irPR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de totale gemeten tumorbelasting ten opzichte van de uitgangswaarde; irSD wordt gedefinieerd als het niet voldoen aan de criteria voor irCR of irPR bij afwezigheid van progressieve ziekte.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Immuungerelateerd klinisch voordeelpercentage (irCBR) ten minste 24 weken
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (irRECIST v 1.0). irCBR werd gedefinieerd als het percentage patiënten met een immuungerelateerde volledige respons (irCR) of immuungerelateerde partiële respons (irPR) plus immuungerelateerde stabiele ziekte (irSD) die ten minste 24 maanden aanhoudt uit de werkzaamheidspopulatie. Volgens irRECIST wordt irCR gedefinieerd als het verdwijnen van alle meetbare en niet-meetbare laesies, en de lymfeklieren moeten afnemen tot < 10 mm in de korte as; irPR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de totale gemeten tumorbelasting ten opzichte van de uitgangswaarde; irSD wordt gedefinieerd als het niet voldoen aan de criteria voor irCR of irPR bij afwezigheid van progressieve ziekte gedurende ten minste 24 weken.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Immuungerelateerde responsduur (irRD)
Tijdsspanne: Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden
Tumorrespons werd beoordeeld met behulp van Immune-Related Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (irRECIST v 1.0). irRD werd gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste documentatie van objectieve tumorrespons (immuungerelateerde complete respons (irCR) of immuungerelateerde gedeeltelijke respons (irPR)) tot de eerste gedocumenteerde immuungerelateerde progressieve ziekte (irPD), of tot overlijden door welke oorzaak dan ook , wat het eerst voorkomt. Volgens RECIST wordt irCR gedefinieerd als het verdwijnen van alle meetbare en niet-meetbare laesies, en de lymfeklieren moeten afnemen tot < 10 mm in de korte as; irPR wordt gedefinieerd als een afname van >=30% in de totale gemeten tumorbelasting ten opzichte van de uitgangswaarde; irPD wordt gedefinieerd als een toename van 20% en een absolute toename van minimaal 5 mm in de totale gemeten tumorbelasting in vergelijking met het dieptepunt, of een meetbare toename van een niet-doellaesie, of het verschijnen van nieuwe laesies.
Via studiebehandeling en gemiddeld 3 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Spanish Breast Cancer Research Group

Medewerkers

Merck Sharp & Dohme LLC

Onderzoekers

  • Studie directeur: Study Director, Hospital Universitario Virgen Macarena

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

28 juni 2017

Primaire voltooiing (Werkelijk)

3 juni 2019

Studie voltooiing (Werkelijk)

22 juli 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

11 januari 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

19 januari 2017

Eerst geplaatst (Schatting)

20 januari 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

3 april 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

3 maart 2023

Laatst geverifieerd

1 maart 2023

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • GEICAM/2015-04
  • 2016-001779-54 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Borstkanker in een vergevorderd stadium

Klinische onderzoeken op Pembrolizumab

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Croatia

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren