- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03025880
Ensayo para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab y gemcitabina en ABC HER2 negativo (PANGEA)
Un ensayo multicéntrico de fase II para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab y gemcitabina en pacientes con cáncer de mama avanzado (ABC) HER2 negativo "PANGEA-Breast"
Diseño y tratamiento del estudio:
Este es un ensayo multicéntrico de fase II, con una fase inicial exploratoria de ejecución, para evaluar la eficacia y seguridad de pembrolizumab en combinación con gemcitabina en pacientes con ABC HER2 negativo que han recibido previamente antraciclinas y taxanos (a menos que estén clínicamente contraindicados). En pacientes con receptores hormonales positivos, también será necesario un tratamiento previo con 2 o más líneas de terapia hormonal. Los pacientes deben tener al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio y que sea adecuada para una evaluación repetida mediante tomografía computarizada, resonancia magnética o radiografía plana. En este ensayo se incluirán aproximadamente 53 pacientes (hasta un máximo de 65 pacientes según los resultados de la fase inicial).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Diseño y tratamiento del estudio (continuación):
El estudio incluirá dos cohortes de pacientes: i) Triple Negativo y ii) Luminal A+B, con una distribución aproximada de 1:1 entre ambos grupos.
Se realizará un ensayo de dosis de seguridad o “run-in-phase”, con un diseño 6+6, en el que se evaluará la toxicidad dentro del primer ciclo, ya que no se ha probado previamente pembrolizumab en combinación con gemcitabina. Inicialmente, se incluirán 6 pacientes en el estudio con el nivel de dosis 0 (gemcitabina a una dosis de 1250 mg/m2 como infusión IV los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días y pembrolizumab a una dosis de 200 mg como infusión IV el día 1 de cada ciclo de 21 días):
- Si ≤ 2 pacientes experimentan toxicidad limitante de dosis (DLT), se incluirán 6 pacientes adicionales en el nivel de dosis actual. Si hay una confirmación de que esta dosis es segura (≤ 3 pacientes que experimentan DLT), esto se considerará el RP2D y se utilizará para los siguientes pacientes reclutados.
- Si ≥ 3 pacientes experimentan DLT dentro de los primeros 6 pacientes, o ≥ 4 dentro de los primeros 12 pacientes incluidos en el nivel de dosis 0, una disminución al nivel de dosis -1 (gemcitabina a una dosis de 1000 mg/m2 como infusión IV en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días y pembrolizumab a una dosis de 200 mg como infusión IV el día 1 de cada ciclo de 21 días). En este caso, se incluirá un grupo de 12 pacientes adicionales al nivel de dosis -1, si ≥ 4 experimentan DLT, esta combinación se considerará demasiado tóxica y se detendrá el estudio. Si ≤ 3 experimentan DLT con esta combinación, se considerará RP2D y se utilizará para los siguientes pacientes reclutados.
Inicialmente, se permitirá la inclusión simultánea de 3 pacientes. Estos 3 pacientes serán seguidos de cerca durante el primer ciclo para observar la aparición de cualquier DLT. En el momento en que estos 3 pacientes estén completando el primer ciclo, se irán incluyendo uno a uno los siguientes 3 pacientes, hasta completar la primera cohorte.
Si ninguno de estos 6 pacientes tiene DLT, se permitirá la inclusión de hasta 4 pacientes de la segunda cohorte de 6 pacientes; seguirán el mismo procedimiento que en la primera cohorte. Si uno de estos pacientes de la segunda cohorte tiene TLD, la inclusión será en grupos más reducidos (con un número máximo de 4 pacientes con TLD) y siguiendo el mismo procedimiento que en la primera cohorte de 6 pacientes.
Un comité interno revisará periódicamente los datos de seguridad para tomar la decisión de mantener o disminuir el nivel de dosis. Este comité interno estará formado por el investigador principal, el director científico del Grupo Español de Investigación en Cáncer de Mama y el estadístico del estudio. Las reuniones se realizarán por teleconferencia para tomar estas decisiones lo más rápido posible una vez que el último paciente termine el primer ciclo de tratamiento. Se considerarán otras reuniones ad-hoc cuando sea necesario (es decir, cuando aparezcan nuevas DLT).
Los pacientes incluidos en la fase de preinclusión a la misma dosis que en la fase II serán considerados para el análisis de la fase II.
Fármaco/Medicamento del estudio:
Los pacientes elegibles serán inscritos y tratados con:
Pembrolizumab a una dosis de 200 mg como infusión intravenosa (IV) el día 1 de cada ciclo de 21 días.
en combinación con gemcitabina a una dosis de 1.250 mg/m2 o 1.000 mg/m2 (esta dosis se explorará en combinación con pembrolizumab en la fase preliminar exploratoria inicial si es necesario) como infusión intravenosa (IV) el día 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
El tratamiento se repetirá el día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión objetiva de la enfermedad, progresión clínica (según los criterios del investigador), toxicidad inaceptable, muerte o retirada del consentimiento, lo que ocurra primero. Los pacientes que completen 24 meses de tratamiento ininterrumpido con pembrolizumab o 35 administraciones del medicamento del estudio suspenderán el tratamiento con pembrolizumab (aunque pueden continuar con gemcitabina). Los sujetos que suspenden pembrolizumab después de 24 meses pueden ser elegibles para recibir hasta un año de tratamiento adicional con pembrolizumab si progresan después de suspenderlo.
Se realizará una fase preliminar exploratoria para probar la seguridad de la combinación y determinar la dosis recomendada de fase II (RP2D) de gemcitabina en combinación con dosis fijas de pembrolizumab.
Objetivo primario:
- Run-in-phase: para determinar la dosis recomendada de fase II (RP2D) de gemcitabina en combinación con dosis fijas de pembrolizumab.
- Fase II: evaluar la eficacia de pembrolizumab en combinación con gemcitabina en términos de tasa de respuesta objetiva (ORR) en pacientes con ABC HER2 negativo.
Variable principal:
- Ejecución en fase: para determinar la tasa de incidencia de toxicidad limitante de dosis (DLT) dentro del primer ciclo de la combinación.
- Fase II: la tasa de respuesta objetiva (ORR) se define como respuesta completa (CR) más respuesta parcial (PR) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
Objetivos secundarios:
Se estudiarán los siguientes objetivos secundarios:
- Evaluar otras medidas de eficacia de la combinación en pacientes incluidos en la fase II (incluidos los de la fase de preinclusión a la misma dosis que en la fase II).
- Determinar la seguridad y tolerabilidad de la combinación en todos los pacientes incluidos en el estudio.
Puntos finales secundarios:
Se estudiarán los siguientes criterios de valoración secundarios:
Eficacia:
- Supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada según RECIST versión 1.1 por el investigador.
- Tasa de beneficio clínico (CBR) definida como respuesta completa (RC) más respuesta parcial (PR) más enfermedad estable (SD) que dura ≥ 24 semanas según RECIST versión 1.1.
- Duración de la respuesta (DR) evaluada según RECIST versión 1.1.
- Supervivencia global (SG). Con especial interés en respondedores a largo plazo (es decir, vivos y sin progresión de la enfermedad después de 24 meses de tratamiento del estudio).
- La seguridad se evaluará mediante pruebas clínicas y de laboratorio estándar (hematología, química sérica). El grado de Eventos Adversos (AE) será definido por el NCI CTCAE (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer) versión 4.0.
Objetivos exploratorios:
Los siguientes objetivos exploratorios se estudiarán en todos los pacientes incluidos en el estudio a menos que se especifique lo contrario:
- Evaluar otras medidas de eficacia de la combinación en función de los criterios de respuesta inmunológica (ir) en pacientes incluidos en la fase II (incluidos los de la fase de preinclusión a la misma dosis que en la fase II).
- Buscar biomarcadores de actividad clínica en tejido tumoral y sangre periférica.
- Comparar datos de biomarcadores de cohortes de voluntarios sanos (si están disponibles) con datos de pacientes incluidos en el estudio.
Puntos finales exploratorios:
Se estudiarán los siguientes puntos finales exploratorios:
Eficacia:
- ORR se define como respuesta completa relacionada con el sistema inmunitario (irCR) más respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR) de acuerdo con RECIST relacionado con el sistema inmunitario (irRECIST).
- Supervivencia libre de progresión (PFS) evaluada según irRECIST por el investigador.
- Tasa de beneficio clínico (CBR) definida como irCR más irPR más enfermedad estable relacionada con el sistema inmunitario (irSD) que dura ≥ 24 semanas según irRECIST.
- Duración de la respuesta (RD) evaluada según irRECIST.
- Se analizará un conjunto de biomarcadores inmunitarios y se correlacionará con la evolución de la enfermedad y la eficacia de pembrolizumab en combinación con gemcitabina (ORR y otros criterios de valoración de eficacia: PFS, CBR y RD), prestando especial atención a los respondedores a largo plazo.
- Este conjunto de biomarcadores inmunitarios se comparará con los de voluntarios sanos (si están disponibles).
Población de estudio:
Pacientes con cáncer de mama avanzado HER2 negativo.
Justificación de la determinación del tamaño de la muestra:
Se empleará un diseño de dos etapas minimax de Simon con la posibilidad de detenerse antes de tiempo debido a la falta de respuesta. Los resultados de estudios previos mostraron que la gemcitabina produjo una tasa de respuesta de alrededor del 20 %, esta será nuestra H0 esperada. Con la combinación de pembrolizumab y gemcitabina, esperamos aumentar esta tasa al 35 %, lo que será nuestro H1 (un aumento absoluto del 15 %), con un error alfa de 0,05 y un poder estadístico del 80 %, necesitaremos incluir 53 pacientes evaluables en este ensayo. La primera etapa incluirá 31 pacientes evaluables, si al menos 7 presentan respuesta, se continuará con el reclutamiento para incluir a los 53 pacientes evaluables. La hipótesis nula de H0=20% será rechazada si se observan 16 o más respuestas en 53 pacientes.
Análisis estadístico:
Características demográficas y de referencia: Se utilizarán estadísticas descriptivas estándar, como la media, la mediana, el rango y la proporción, para resumir la muestra de pacientes y estimar los parámetros de interés.
Análisis de seguridad: los EA y los eventos adversos graves (SAE) se informarán en tablas de frecuencia (en general y por intensidad). El análisis de seguridad se realizará en la población que haya recibido al menos una dosis de alguno de los fármacos/medicamentos del estudio.
Análisis de eficacia: todos los criterios de valoración de eficacia se evaluarán en las poblaciones por protocolo e intención de tratar (ITT).
Análisis de biomarcadores: El análisis de biomarcadores será exploratorio y descriptivo. Para las variables continuas, se proporcionarán los valores de media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo. Las variables categóricas se resumirán mediante números y proporciones. Los criterios de valoración de biomarcadores se evaluarán en todos los pacientes inscritos en el estudio con muestras disponibles.
Duración del estudio:
La fecha de finalización del estudio es la fecha de la muerte del último paciente o la fecha en la que hay datos suficientes para lograr los objetivos primarios y secundarios y todos los pacientes han finalizado el tratamiento del estudio, lo que ocurra primero.
La realización de objetivos exploratorios será independiente de la fecha de finalización del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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A Coruña, España, 15009
- Centro Oncológico de Galicia
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Madrid, España, 28034
- Hospital Universitario Ramon Y Cajal
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Madrid, España, 28040
- Hospital Clínico Universitario San Carlos
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Sevilla, España, 41009
- Hospital Universitario Virgen De La Macarena
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Zaragoza, España, 50009
- Hospital Clínico Universitario de Zaragoza "Lozano Blesa"
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Barcelona
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Badalona, Barcelona, España, 08916
- Institut Català d'Oncologia. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
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Canarias
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La Laguna, Canarias, España, 38320
- Hospital Universitario de Canarias
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Murcia
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El Palmar, Murcia, España, 30120
- Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca
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Navarra
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Pamplona, Navarra, España, 31008
- Clinica Universitaria de Navarra
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- El paciente ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado y se ha obtenido antes de realizar cualquier procedimiento específico para el estudio.
- Mujer ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
- Confirmación histológica/citológica de cáncer de mama con evidencia de enfermedad avanzada, no susceptible de resección o radioterapia con intención curativa.
Enfermedad luminal A, luminal B (HER2-negativa) o triple negativa documentada por inmunohistoquímica (IHQ) y/o hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) según las pruebas locales en la biopsia tumoral más reciente definida de la siguiente manera:
Luminal A: tumor con estado de receptor de estrógeno (ER) positivo (≥1 % de las células tumorales con expresión de ER) y estado de HER2 negativo (puntuación IHQ 0/1+ o negativo por hibridación in situ definida como sonda de enumeración de HER2/cromosoma 17 (CEP17) ratio < 2 o para la evaluación de sonda única un número de copias de HER2 < 4) y receptor de progesterona (PgR) elevado (≥ 20 % de células tumorales con expresión de PgR) y Ki67 bajo (< 14 %).
Luminal B (HER2 negativo): tumor con estado de ER positivo (≥1 % de células tumorales con expresión de ER) y estado de HER2 negativo (puntuación IHQ 0/1+ o negativo por hibridación in situ definida como una relación HER2/CEP17 < 2 o para la evaluación con una sola sonda, un número de copias de HER2 < 4) y PgR bajo o negativo (< 20 % de células tumorales con expresión de PgR) y/o Ki67 alto (≥ 14 %).
Triple negativo: tumor con estado de receptor hormonal negativo (<1 % de células tumorales con expresión de ER y PgR) y estado HER2 negativo (puntuación IHQ 0/1+ o negativo por hibridación in situ definida como una relación HER2/CEP17 < 2 o para la evaluación con una sola sonda, un número de copias de HER2 < 4).
- Tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por RECIST 1.1.
- El paciente acepta la recolección de una muestra de tumor metastásico (biopsia) en el momento de la inclusión y en la progresión (siempre que sea posible).
- Tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG).
Demostrar la función adecuada de los órganos de la siguiente manera (todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio):
Médula ósea:
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/l) Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/l) Hemoglobina ≥ 9g/dl o ≥ 5,6 mmol/l sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de evaluación)
Hepático:
Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x Límite superior de la normalidad (ULN) Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT) y Alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN para pacientes con metástasis hepáticas Albúmina ≥ 2,5 g/dl
Renal:
Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN
Coagulación:
Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
- Tratamiento previo con antraciclinas y taxanos (a menos que esté clínicamente contraindicado) y dos o más líneas previas de terapia hormonal en la enfermedad con receptores hormonales positivos.
- Al menos 3 meses de esperanza de vida.
- La paciente en edad fértil debe tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del fármaco/medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
Pacientes en edad fértil (ver sección 4.4. por definición) debe estar dispuesto a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 4.4. - Anticoncepción, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.
- Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
Criterio de exclusión:
- Enfermedad HER2 positiva por inmunohistoquímica o hibridación in situ (FISH-SISH-CISH).
- El paciente participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco/medicamento del estudio.
- Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
- Nota: Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
- Nota: Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
- Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-muerte programada-1 (PD), anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
o Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
- Tiene hipersensibilidad a pembrolizumab, gemcitabina o cualquiera de sus excipientes.
- Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y todos los síntomas neurológicos hayan regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
- Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco/medicamento del estudio.
- Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
- Tiene una neoplasia maligna actual o anterior en los últimos 5 años (que no sea cáncer de mama o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente).
- Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
- Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
- Tiene un historial conocido de bacilo de la tuberculosis (TB) activo o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2) o hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., virus de la hepatitis C (VHC) ARN [cualitativo] es detectado).
- Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el paciente participar, a juicio del investigador tratante.
- Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
- La paciente está embarazada o amamantando, o espera concebir dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita inicial hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo único
Los pacientes elegibles serán inscritos y tratados con pembrolizumab (P) a una dosis de 200 mg como infusión intravenosa (IV) el día 1 de cada ciclo de 21 días en combinación con gemcitabina (G) a una dosis de 1250 mg/m2 o 1000 mg/m2 (esta dosis se explorará en combinación con P en la fase de prueba inicial exploratoria si es necesario) como infusión IV los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El tratamiento se repetirá el día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión objetiva de la enfermedad, progresión clínica (según los criterios del investigador), toxicidad inaceptable, muerte o retirada del consentimiento, lo que ocurra primero. Se realizará una fase inicial de prueba exploratoria para probar la seguridad de la combinación y determinar la dosis recomendada de fase II (RP2D) de G en combinación con dosis fijas de P. |
Pembrolizumab a una dosis de 200 mg como una infusión intravenosa (IV) de 30 minutos el día 1 de cada ciclo de 21 días.
El tratamiento se repetirá el día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión objetiva de la enfermedad, progresión clínica (según los criterios del investigador), toxicidad inaceptable, muerte o retirada del consentimiento, lo que ocurra primero.
Los pacientes que completen 24 meses de tratamiento ininterrumpido con pembrolizumab o 35 administraciones del medicamento del estudio suspenderán el tratamiento con pembrolizumab (aunque pueden continuar con gemcitabina).
Los sujetos que suspenden pembrolizumab después de 24 meses pueden ser elegibles para recibir hasta un año de tratamiento adicional con pembrolizumab si progresan después de suspenderlo.
Otros nombres:
Gemcitabina a una dosis de 1250 mg/m2 como infusión intravenosa (IV) de 60 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
El tratamiento se repetirá el día 1 de cada ciclo de 21 días hasta la progresión objetiva de la enfermedad, progresión clínica (según los criterios del investigador), toxicidad inaceptable, muerte o retirada del consentimiento, lo que ocurra primero.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidad limitante de dosis (DLT) dentro del primer ciclo
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 1
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DLT se definió como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos (EA) o valor de laboratorio anormal (clasificado de acuerdo con los Criterios de terminología común para EA (CTCAE) del NCI, versión 4.0), evaluado como posible, probable o definitivamente relacionado con el fármaco del estudio/ medicación, que ocurra dentro del primer ciclo del tratamiento del estudio: cualquier trombocitopenia o neutropenia de Grado 4 que dure > 7 días; epiescleritis, uveítis o iritis de grado 2 o superior, cualquier toxicidad de grado 4, cualquier toxicidad de grado 3 EXCLUYENDO: náuseas, vómitos o diarrea controlados por intervención médica dentro de las 72 horas, erupción de grado 3 en ausencia de descamación, sin compromiso de la mucosa, no requiere esteroides y pasa a grado 1 con la siguiente dosis programada de pembrolizumab, elevación transitoria de aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) de grado 3, definida como no más de 3 días con o sin uso de esteroides, interrupción o retraso de más de 2 semanas de cualquier fármaco/medicamento del estudio debido a AA relacionados con el tratamiento.
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Hasta el ciclo 1
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Dosis recomendada de fase II (RP2D) de gemcitabina en combinación con pembrolizumab
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 1
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El RP2D fue decidido por el comité interno tomando en consideración la información obtenida en el estudio y en base al número de DLT.
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Hasta el ciclo 1
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
ORR se define como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (PR) de los pacientes de la población de eficacia.
Según RECIST, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; PR se define como una disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los Criterios de Evaluación de Respuesta en Criterios de Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
La SLP se define como el tiempo desde la inscripción hasta la primera progresión documentada de la enfermedad (EP) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
La EP se define utilizando RECIST, como un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Tasa de beneficio clínico (CBR)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST 1.1).
La CBR se definió como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP) más enfermedad estable (SD) fuera de la población de eficacia.
Según RECIST, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; PR se define como una disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; SD se define como el incumplimiento de los criterios para CR o PR en ausencia de enfermedad progresiva.
Respuesta Global (OR) = CR + PR.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Tasa de beneficio clínico (CBR) al menos 24 semanas
Periodo de tiempo: 24 semanas
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST 1.1).
La CBR se definió como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (PR) más enfermedad estable (SD) que dura al menos 24 meses de la población de eficacia.
Según RECIST, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; PR se define como una disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; SD se define como la falta de cumplimiento de los criterios para RC o PR en ausencia de enfermedad progresiva que dure al menos 24 meses.
Respuesta Global (OR) = CR + PR.
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24 semanas
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Duración de la respuesta (RD)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST 1.1).
RD se definió como el tiempo desde la primera documentación de respuesta objetiva del tumor (respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP)) hasta la primera enfermedad progresiva (EP) documentada, o hasta la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
Según RECIST, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; PR se define como una disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; La EP se define como un aumento del 20 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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OS se define como el tiempo desde la fecha de inscripción hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
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Hasta 2 años
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El número de participantes que experimentaron eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Las evaluaciones de seguridad se realizaron al inicio y durante el estudio: evaluaciones de signos vitales (presión arterial, pulso y temperatura corporal), evaluaciones de laboratorio (hemoglobina, recuento de plaquetas, glóbulos blancos (WBC), recuento absoluto de neutrófilos (ANC) y recuento absoluto de linfocitos ( ALC), albúmina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total, creatinina sérica, aclaramiento de creatinina (para pacientes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN), glucosa y urea, índice internacional normalizado (INR) / Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), triyodotironina total o libre (T3 o FT3), tiroxina libre (FT4) y hormona estimulante de la tiroides (TSH)) y Análisis de orina.
Un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones estándar de referencia era obligatorio.
Los EA se calificaron de acuerdo con la versión 4.03 del NCI-CTCAE (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer).
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Tasa de respuesta objetiva relacionada con la inmunidad (irORR)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en los criterios de tumores sólidos (irRECIST v 1.0).
irORR se define como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa relacionada con el sistema inmunitario (irCR) o una respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR) de los pacientes de la población de eficacia.
Según irRECIST, irCR se define como la desaparición de todas las lesiones medibles y no medibles, y los ganglios linfáticos deben disminuir a < 10 mm en el eje corto; irPR se define como una disminución >=30 % en la carga tumoral total medida en relación con el valor inicial; Respuesta global relacionada con la inmunidad (irOR) = irCR + irPR.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Supervivencia libre de progresión relacionada con el sistema inmunitario (irPFS)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en los criterios de tumores sólidos (irRECIST v 1.0).
irPFS se definió como el tiempo desde la inscripción hasta la primera enfermedad progresiva (EP) documentada, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
irRECIST define la EP como un aumento del 20 % y un aumento absoluto mínimo de 5 mm en la carga tumoral total medida en comparación con el nadir, o un aumento medible en una lesión no diana, o la aparición de nuevas lesiones.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Tasa de beneficios clínicos relacionados con la inmunidad (irCBR)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en los criterios de tumores sólidos (irRECIST v 1.0).
irCBR se definió como el porcentaje de pacientes con una Respuesta Completa Relacionada con el Sistema Inmune (irCR) o una Respuesta Parcial Relacionada con el Sistema Inmune (irPR) más Enfermedad Estable Relacionada con el Sistema Inmune (irSD) fuera de la población de eficacia.
Según irRECIST, irCR se define como la desaparición de todas las lesiones medibles y no medibles, y los ganglios linfáticos deben disminuir a < 10 mm en el eje corto; irPR se define como una disminución >=30 % en la carga tumoral total medida en relación con el valor inicial; irSD se define como el incumplimiento de los criterios para irCR o irPR en ausencia de enfermedad progresiva.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Tasa de beneficios clínicos relacionados con la inmunidad (irCBR) al menos 24 semanas
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en los criterios de tumores sólidos (irRECIST v 1.0).
irCBR se definió como el porcentaje de pacientes con una Respuesta Completa Relacionada con el Sistema Inmune (irCR) o una Respuesta Parcial Relacionada con el Sistema Inmune (irPR) más una enfermedad estable relacionada con el sistema inmunitario (irSD) que dura al menos 24 meses de la población de eficacia.
Según irRECIST, irCR se define como la desaparición de todas las lesiones medibles y no medibles, y los ganglios linfáticos deben disminuir a < 10 mm en el eje corto; irPR se define como una disminución >=30 % en la carga tumoral total medida en relación con el valor inicial; irSD se define como el incumplimiento de los criterios para irCR o irPR en ausencia de enfermedad progresiva al menos 24 semanas.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Duración de la respuesta relacionada con la inmunidad (irRD)
Periodo de tiempo: Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de la respuesta relacionada con el sistema inmunitario en los criterios de tumores sólidos (irRECIST v 1.0).
irRD se definió como el tiempo desde la primera documentación de respuesta tumoral objetiva (respuesta completa relacionada con el sistema inmunitario (irCR) o respuesta parcial relacionada con el sistema inmunitario (irPR)) hasta la primera enfermedad progresiva relacionada con el sistema inmunitario (irPD) documentada, o hasta la muerte por cualquier causa. , lo que ocurra primero.
Según RECIST, irCR se define como la desaparición de todas las lesiones medibles y no medibles, y los ganglios linfáticos deben disminuir a < 10 mm en el eje corto; irPR se define como una disminución >=30 % en la carga tumoral total medida en relación con el valor inicial; irPD se define como un aumento del 20% y un aumento absoluto mínimo de 5 mm en la carga tumoral total medida en comparación con el nadir, o un aumento medible en una lesión no objetivo, o la aparición de nuevas lesiones.
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Mediante tratamiento de estudio, y promedio de 3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Study Director, Hospital Universitario Virgen Macarena
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- de la Cruz-Merino L, Gion M, Cruz J, Alonso-Romero JL, Quiroga V, Moreno F, Andres R, Santisteban M, Ramos M, Holgado E, Cortes J, Lopez-Miranda E, Cortes A, Henao F, Palazon-Carrion N, Rodriguez LM, Ceballos I, Soto A, Puertes A, Casas M, Benito S, Chiesa M, Bezares S, Caballero R, Jimenez-Cortegana C, Sanchez-Margalet V, Rojo F. Pembrolizumab in combination with gemcitabine for patients with HER2-negative advanced breast cancer: GEICAM/2015-04 (PANGEA-Breast) study. BMC Cancer. 2022 Dec 3;22(1):1258. doi: 10.1186/s12885-022-10363-3.
- de la Cruz-Merino L, Gion M, Cruz-Jurado J, Quiroga V, Andres R, Moreno F, Alonso-Romero JL, Ramos M, Holgado E, Cortes J, Lopez-Miranda E, Henao-Carrasco F, Palazon-Carrion N, Rodriguez LM, Ceballos I, Casas M, Benito S, Chiesa M, Bezares S, Caballero R, Jimenez-Cortegana C, Sanchez-Margalet V, Rojo F. Pembrolizumab Plus Gemcitabine in the Subset of Triple-Negative Advanced Breast Cancer Patients in the GEICAM/2015-04 (PANGEA-Breast) Study. Cancers (Basel). 2021 Oct 29;13(21):5432. doi: 10.3390/cancers13215432.
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Términos MeSH relevantes adicionales
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- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de enzimas
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Gemcitabina
- Pembrolizumab
Otros números de identificación del estudio
- GEICAM/2015-04
- 2016-001779-54 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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