Koe pembrolitsumabin ja gemsitabiinin tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi HER2-negatiivisessa ABC:ssä (PANGEA)

Tutkimuksen suunnittelu ja hoito (jatkoa):

Tutkimukseen osallistuu kaksi potilasryhmää: i) Triple Negative ja ii) Luminaalinen A+B, noin 1:1 jakautumalla molempien ryhmien välillä.

Turvaannostestaus eli "ajovaiheessa" 6+6-mallilla, jossa toksisuus arvioidaan ensimmäisen syklin aikana, suoritetaan, koska pembrolitsumabia yhdistelmänä gemsitabiinin kanssa ei ole testattu aiemmin. Aluksi tutkimukseen otetaan mukaan 6 potilasta annostasolla 0 (gemsitabiini annoksella 1 250 mg/m2 suonensisäisenä infuusiona kunkin 21 päivän syklin 1. ja 8. päivänä ja pembrolitsumabi annoksella 200 mg IV-infuusiona jokaisen 21 päivän syklin ensimmäinen päivä):

• Jos ≤ 2 potilasta kokee annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), 6 lisäpotilasta otetaan mukaan nykyisellä annostasolla. Jos tämä annos on varmistettu turvalliseksi (≤ 3 potilasta, joilla on DLT), tätä pidetään RP2D:nä ja sitä käytetään seuraaville rekrytoiduille potilaille.
• Jos ≥ 3 potilasta kokee DLT:n ensimmäisten 6 potilaasta tai ≥ 4 12 ensimmäisestä potilaasta, jotka olivat mukana annostasolla 0, annoksen eskaloituminen tasolle -1 (gemsitabiini annoksella 1 000 mg/m2 IV-infuusiona kunkin 21 päivän syklin 1. ja 8. päivänä ja pembrolitsumabia annoksella 200 mg IV-infuusiona jokaisen 21 päivän syklin 1. päivänä). Tässä tapauksessa 12 lisäpotilaan ryhmä otetaan mukaan annostasolla -1, jos ≥ 4 kokee DLT:n, tätä yhdistelmää pidetään liian myrkyllisenä ja tutkimus keskeytetään. Jos ≤ 3 kokee DLT:n tämän yhdistelmän kanssa, tätä pidetään RP2D:nä ja sitä käytetään seuraaville värvätyille potilaille.

Aluksi otetaan 3 potilasta samanaikaisesti. Näitä kolmea potilasta seurataan tarkasti ensimmäisen jakson aikana DLT:n esiintymisen tarkkailemiseksi. Kun nämä 3 potilasta suorittavat ensimmäisen syklin, seuraavat 3 potilasta otetaan mukaan yksitellen, kunnes ensimmäinen kohortti on valmis.

Jos yhdelläkään näistä kuudesta potilaasta ei ole DLT:tä, enintään 4 potilasta voidaan ottaa mukaan toisesta 6 potilaan kohortista. he noudattavat samaa menettelyä kuin ensimmäisessä kohortissa. Jos jollakin näistä toisen kohortin potilaista on DLT, sisällytetään pienempiin ryhmiin (enintään 4 DLT-potilasta) ja noudatetaan samaa menettelyä kuin ensimmäisessä 6 potilaan kohortissa.

Sisäinen komitea tarkastelee määräajoin turvallisuustiedot tehdäkseen päätöksen annostason ylläpitämisestä tai pienentämisestä. Tämä sisäinen komitea koostuu päätutkijasta, espanjalaisen rintasyövän tutkimusryhmän tieteellisestä johtajasta ja tutkimustilastosta. Kokoukset pidetään puhelinkonferenssina, jotta nämä päätökset tehdään mahdollisimman nopeasti, kun viimeinen potilas on lopettanut ensimmäisen hoitojakson. Muita kokouksia harkitaan tapauskohtaisesti aina tarvittaessa (eli kun uusia DLT:itä ilmestyy).

Potilaat, jotka ovat mukana aloitusvaiheessa samalla annoksella kuin vaiheessa II, otetaan huomioon vaiheen II analyysissä.

Tutkimuslääke/lääkkeet:

Tukikelpoiset potilaat otetaan mukaan ja heitä hoidetaan:

Pembrolitsumabi 200 mg:n annoksena suonensisäisenä (IV) infuusiona jokaisen 21 päivän syklin ensimmäisenä päivänä.

yhdessä gemsitabiinin kanssa annoksella 1 250 mg/m2 tai 1 000 mg/m2 (tätä annosta tutkitaan yhdessä pembrolitsumabin kanssa ensimmäisessä tutkimusvaiheessa tarvittaessa) laskimonsisäisenä (IV) infuusiona päivänä 1 ja 8 jokaisesta 21 päivän syklistä.

Hoito toistetaan jokaisena 21 päivän syklin päivänä 1, kunnes objektiivinen sairaus etenee, kliininen eteneminen (tutkijan kriteerien mukaisesti), ei-hyväksyttävä toksisuus, kuolema tai suostumuksen peruuttaminen tapahtuu sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin. Potilaat, jotka saavat 24 kuukauden yhtäjaksoisen pembrolitsumabihoidon tai 35 tutkimuslääkitystä, lopettavat pembrolitsumabihoidon (vaikka voivat jatkaa gemsitabiinilla). Koehenkilöt, jotka lopettavat pembrolitsumabin 24 kuukauden jälkeen, voivat olla oikeutettuja enintään yhden vuoden lisähoitoon, jos hoito etenee hoidon lopettamisen jälkeen.

Alkuvaiheen kokeiluvaiheessa testataan yhdistelmän turvallisuutta ja määritetään gemsitabiinin suositeltu vaiheen II annos (RP2D) yhdessä kiinteiden pembrolitsumabiannosten kanssa.

Ensisijainen tavoite:

• In-phase: Gemsitabiinin suositellun vaiheen II annoksen (RP2D) määrittäminen yhdessä kiinteiden pembrolitsumabiannosten kanssa.
• Vaihe II: Arvioidaan pembrolitsumabin ja gemsitabiinin yhdistelmän tehokkuutta objektiivisen vasteen (ORR) suhteen potilailla, joilla on HER2-negatiivinen ABC.

Ensisijainen päätepiste:

• Run-in-phase: Määrittää annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) esiintymistiheyden yhdistelmän ensimmäisen syklin aikana.
• Vaihe II: Objective Response Rate (ORR) määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR) plus osittaiseksi vasteeksi (PR) vasteen arviointikriteerien kiinteiden kasvaimien (RECIST) version 1.1 mukaisesti.

Toissijaiset tavoitteet:

Seuraavia toissijaisia ​​tavoitteita tutkitaan:

• Arvioida muita yhdistelmän tehokkuutta potilailla, jotka kuuluvat vaiheeseen II (mukaan lukien ne, jotka ovat aloitusvaiheessa samalla annoksella kuin faasissa II).
• Yhdistelmän turvallisuuden ja siedettävyyden määrittämiseksi kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla.

Toissijaiset päätepisteet:

Seuraavia toissijaisia ​​päätepisteitä tutkitaan:

• Tehokkuus:

  • Progression-Free Survival (PFS), jonka tutkija arvioi RECIST-version 1.1 mukaisesti.
  • Clinical Benefit Rate (CBR) määritellään täydelliseksi vasteeksi (CR) plus osittaiseksi vasteeksi (PR) plus stabiiliksi sairaudeksi (SD), joka kestää ≥ 24 viikkoa RECIST-version 1.1 mukaan.
  • Response Duration (RD) arvioitu RECIST-version 1.1 mukaisesti.
  • Overall Survival (OS). Erityisen kiinnostunut pitkäaikaisista vastaajista (esim. elossa ja ilman taudin etenemistä 24 kuukauden tutkimushoidon jälkeen).
• Turvallisuus arvioidaan tavallisilla kliinisillä ja laboratoriotesteillä (hematologia, seerumikemia). Haittatapahtumat (AE) -luokituksen määrittää NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) versio 4.0.

Tutkimustavoitteet:

Seuraavia tutkimustavoitteita tutkitaan kaikilla tutkimukseen osallistuvilla potilailla, ellei toisin mainita:

• Arvioida yhdistelmän muita tehokkuusmittauksia immuunipuolustukseen liittyvien (ir) vastekriteerien perusteella potilailla, jotka kuuluvat vaiheeseen II (mukaan lukien ne, jotka ovat käynnistysvaiheessa samalla annoksella kuin faasissa II).
• Etsiä kasvainkudoksen ja ääreisveren kliinisen aktiivisuuden biomarkkereita.
• Vertaa terveiden vapaaehtoisten kohorttien biomarkkeritietoja (jos saatavilla) tutkimukseen osallistuneiden potilaiden tietoihin.

Tutkivat päätepisteet:

Seuraavia tutkivia päätepisteitä tutkitaan:

• Tehokkuus:

  • ORR määritellään immuunijärjestelmään liittyväksi täydelliseksi vasteeksi (irCR) plus immuunijärjestelmään liittyväksi osittaiseksi vasteeksi (irPR) immuunijärjestelmään liittyvän RECISTin (irRECIST) mukaisesti.
  • Progression-Free Survival (PFS), jonka tutkija arvioi irRECISTin mukaan.
  • Kliinisen hyötysuhteen (CBR) määritelmä on irCR plus irPR plus immuunijärjestelmään liittyvä vakaa sairaus (irSD), joka kestää ≥ 24 viikkoa irRECISTin mukaan.
  • Response Duration (RD) on arvioitu irRECISTin mukaan.
• Joukko immuunibiomarkkereita analysoidaan ja korreloidaan sairauden evoluutioon ja pembrolitsumabin tehoon yhdessä gemsitabiinin kanssa (ORR ja muut tehon päätepisteet: PFS, CBR ja RD), kiinnittäen erityistä huomiota pitkäaikaisiin vasteisiin.
• Tätä immuunibiomarkkereiden sarjaa verrataan terveiden vapaaehtoisten markkereihin (jos saatavilla).

Tutkimuspopulaatio:

Potilaat, joilla on HER2-negatiivinen edennyt rintasyöpä.

Otoskoon määrittämisen perustelut:

Simonin minimax-kaksivaiheista suunnittelua käytetään, ja se voidaan pysäyttää aikaisin vasteen puutteen vuoksi. Aiempien tutkimusten tulokset osoittivat, että gemsitabiini tuotti noin 20 %:n vasteprosentin, tämä on odotettu H0. Odotamme pembrolitsumabin ja gemsitabiinin yhdistelmän nostavan tämän osuuden 35 prosenttiin, mikä on meidän H1 (absoluuttinen kasvu 15 %), alfa-virheen ollessa 0,05 ja tilastollisen tehon 80 prosenttia, meidän on otettava mukaan 53 arvioitavissa olevaa potilasta tässä tutkimuksessa. Ensimmäiseen vaiheeseen osallistuu 31 arvioitavaa potilasta, jos vähintään 7 vastaa, rekrytointi jatkuu 53 arvioitavana potilasta. Nollahypoteesi H0 = 20 % hylätään, jos 53 potilaalla havaitaan vähintään 16 vastetta.

Tilastolliset analyysit:

Väestötiedot ja lähtötilanteen ominaisuudet: Tavallisia kuvaavia tilastoja, kuten keskiarvoa, mediaania, vaihteluväliä ja osuutta, käytetään yhteenvedon tekemiseen potilasnäytteestä ja kiinnostavien parametrien arvioimiseksi.

Turvallisuusanalyysit: AE ja vakavat haittatapahtumat (SAE) raportoidaan esiintymistiheystaulukoissa (kokonaisuutena ja intensiteetin mukaan). Turvallisuusanalyysi tehdään väestölle, joka on saanut vähintään yhden annoksen mitä tahansa tutkimuslääkkeitä/lääkkeitä.

Tehokkuusanalyysit: Kaikki tehon päätepisteet arvioidaan Per-protocol- ja Intent to treat (ITT) -populaatioissa.

Biomarkkerianalyysi: Biomarkkerianalyysi on tutkiva ja kuvaava. Jatkuville muuttujille annetaan keskiarvot, keskihajonnat, mediaani-, minimi- ja maksimiarvot. Kategoriset muuttujat lasketaan yhteen numeroilla ja suhteilla. Biomarkkeripäätepisteet arvioidaan kaikilla tutkimukseen osallistuneilla potilailla käytettävissä olevien näytteiden avulla.

Opintojen kesto:

Tutkimuksen päättymispäivä on viimeisen potilaan kuolinpäivä tai päivämäärä, jolloin on riittävästi tietoa ensisijaisen ja toissijaisen tavoitteen saavuttamiseksi ja kaikki potilaat ovat lopettaneet tutkimushoidon sen mukaan, kumpi tulee ensin.

Tutkimustavoitteiden toteuttaminen on riippumaton tutkimuksen päättymispäivästä.