Studie för att utvärdera effektivitet och säkerhet av Pembrolizumab och Gemcitabin i HER2-negativ ABC (PANGEA)

Studiedesign och behandling (fortsättning):

Studien kommer att omfatta två kohorter av patienter: i) Trippelnegativ och ii) Luminal A+B, med en ungefärlig 1:1-fördelning mellan båda grupperna.

En säkerhetsdostestning eller "run-in-phase", med en 6+6-design, där toxicitet kommer att utvärderas inom den första cykeln, kommer att utföras eftersom pembrolizumab i kombination med gemcitabin inte tidigare har testats. Inledningsvis kommer 6 patienter att inkluderas i studien på dosnivå 0 (gemcitabin i en dos av 1 250 mg/m2 som en IV-infusion på dag 1 och 8 i varje 21-dagarscykel och pembrolizumab i en dos på 200 mg som en IV-infusion på dag 1 av varje 21-dagars cykel):

• Om ≤ 2 patienter upplever Dosbegränsande Toxicitet (DLT), kommer ytterligare 6 patienter att inkluderas vid den aktuella dosnivån. Om det finns en bekräftelse på att denna dos är säker (≤ 3 patienter som upplever DLT), kommer detta att betraktas som RP2D och det kommer att användas för följande rekryterade patienter.
• Om ≥ 3 patienter upplever DLT inom de första 6 patienterna, eller ≥ 4 inom de första 12 patienterna inkluderade vid dosnivå 0, en deeskalering till dosnivå -1 (gemcitabin i en dos på 1 000 mg/m2 som en IV-infusion på dag 1 och 8 i varje 21-dagarscykel och pembrolizumab i en dos på 200 mg som en IV-infusion på dag 1 i varje 21-dagarscykel) kommer att utföras. I detta fall kommer en grupp om 12 ytterligare patienter att inkluderas på dosnivå -1, om ≥ 4 upplever DLT kommer denna kombination att anses vara för giftig och studien kommer att avbrytas. Om ≤ 3 upplever DLT med denna kombination kommer detta att betraktas som RP2D och det kommer att användas för följande rekryterade patienter.

Inledningsvis kommer 3 patienter att tillåtas för inkludering samtidigt. Dessa 3 patienter kommer att följas noga under den första cykeln för att observera förekomsten av eventuell DLT. Vid de tidpunkter som dessa 3 patienter slutför den första cykeln, kommer de kommande 3 patienterna att inkluderas en efter en, tills den första kohorten är klar.

Om ingen av dessa 6 patienter har en DLT kommer upp till 4 patienter att tillåtas inkluderas från den andra kohorten av 6 patienter; de kommer att följa samma procedur som i den första kohorten. Om en av dessa patienter från den andra kohorten har en DLT, kommer inkluderingen att ske i mindre grupper (med maximalt 4 patienter med DLT) och följa samma procedur som i den första kohorten om 6 patienter.

En intern kommitté kommer med jämna mellanrum att granska säkerhetsdata för att fatta beslut om att bibehålla eller minska dosnivån. Denna interna kommitté kommer att bestå av chefsutredaren, den spanska forskningsgruppen för bröstcancerforskning och studiestatistikern. Mötena kommer att genomföras via telefonkonferens för att fatta dessa beslut så snabbt som möjligt när den sista patienten avslutat den första behandlingscykeln. Andra möten kommer att betraktas som ad hoc närhelst det är nödvändigt (dvs när nya DLT:er dyker upp).

Patienter som ingår i inkörningsfasen med samma dos än den i fas II kommer att övervägas för fas II-analysen.

Studieläkemedel/medicinering:

Kvalificerade patienter kommer att registreras och behandlas med:

Pembrolizumab i en dos av 200 mg som en intravenös (IV) infusion på dag 1 i varje 21-dagarscykel.

i kombination med Gemcitabin i en dos av 1 250 mg/m2 eller 1 000 mg/m2 (denna dos kommer att undersökas i kombination med pembrolizumab i den initiala explorativa inkörningsfasen vid behov) som en intravenös (IV) infusion på dag 1 och 8 av varje 21-dagars cykel.

Behandlingen kommer att upprepas på dag 1 i varje 21-dagarscykel tills objektiv sjukdomsprogression, klinisk progression (enligt prövarens kriterier), oacceptabel toxicitet, död eller återkallande av samtycke, beroende på vad som inträffar först. Patienter som fullföljer 24 månaders oavbruten behandling med pembrolizumab eller 35 administreringar av studiemedicin kommer att avbryta behandlingen med pembrolizumab (men kan fortsätta med gemcitabin). Försökspersoner som slutar med pembrolizumab efter 24 månader kan vara berättigade till upp till ett års ytterligare pembrolizumabbehandling om de utvecklas efter att ha avslutat den.

En första explorativ inkörningsfas kommer att utföras för att testa kombinationens säkerhet och bestämma den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) av gemcitabin i kombination med fasta doser av pembrolizumab.

Huvudmål:

• Run-in-fas: För att bestämma den rekommenderade fas II-dosen (RP2D) av gemcitabin i kombination med fasta doser av pembrolizumab.
• Fas II: Att bedöma effekten av pembrolizumab i kombination med gemcitabin i termer av objektiv svarsfrekvens (ORR) hos patienter med HER2-negativ ABC.

Primär slutpunkt:

• Run-in-fas: För att bestämma incidensen av dosbegränsande toxicitet (DLT) inom den första cykeln av kombinationen.
• Fas II: Objective Response Rate (ORR) definieras som Complete Response (CR) plus Partial Response (PR) enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.

Sekundära mål:

Följande sekundära mål kommer att studeras:

• Att bedöma andra effektmått av kombinationen hos patienter inkluderade i fas II (inklusive de i inkörningsfasen vid samma dos som i fas II).
• För att fastställa säkerhet och tolerabilitet för kombinationen hos alla patienter som ingår i studien.

Sekundära slutpunkter:

Följande sekundära slutpunkter kommer att studeras:

• Effektivitet:

  • Progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd enligt RECIST version 1.1 av utredaren.
  • Clinical Benefit Rate (CBR) definieras som komplett respons (CR) plus partiell respons (PR) plus stabil sjukdom (SD) som varar ≥ 24 veckor enligt RECIST version 1.1.
  • Respons Duration (RD) bedömd enligt RECIST version 1.1.
  • Total överlevnad (OS). Med särskilt intresse för långtidssvarare (dvs. levande och utan sjukdomsprogression efter 24 månaders studiebehandling).
• Säkerheten kommer att bedömas genom kliniska standardtester och laboratorietester (hematologi, serumkemi). Graden för biverkningar (AE) kommer att definieras av NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0.

Undersökande mål:

Följande utforskande mål kommer att studeras hos alla patienter som ingår i studien om inte annat anges:

• Att bedöma andra effektmått av kombinationen baserat på immunrelaterade (ir) svarskriterier hos patienter inkluderade i fas II (inklusive de i inkörningsfasen vid samma dos som i fas II).
• Att söka efter tumörvävnad och perifera blodbiomarkörer för klinisk aktivitet.
• Att jämföra biomarkördata från kohorter av friska frivilliga (om tillgängligt) med data från patienter som ingår i studien.

Undersökande slutpunkter:

Följande utforskande slutpunkter kommer att studeras:

• Effektivitet:

  • ORR definieras som immunrelaterat fullständigt svar (irCR) plus immunrelaterat partiellt svar (irPR) enligt immunrelaterat RECIST (irRECIST).
  • Progressionsfri överlevnad (PFS) bedömd enligt irRECIST av utredaren.
  • Clinical Benefit Rate (CBR) definieras som irCR plus irPR plus immunrelaterad stabil sjukdom (irSD) som varar ≥ 24 veckor enligt irRECIST.
  • Respons Duration (RD) bedömd enligt irRECIST.
• En uppsättning immunbiomarkörer kommer att analyseras och korreleras med utvecklingen av sjukdomen och effekten av pembrolizumab i kombination med gemcitabin (ORR och andra effekt-slutpunkter: PFS, CBR och RD), med särskild uppmärksamhet på långtidssvarare.
• Denna uppsättning immunbiomarkörer kommer att jämföras med de från friska frivilliga (om sådana finns).

Studera befolkning:

Patienter med HER2-negativ avancerad bröstcancer.

Motivering för bestämning av provstorlek:

En Simons minimax tvåstegsdesign kommer att användas med möjlighet att stoppa tidigt på grund av bristande respons. Resultat från tidigare studier visade att gemcitabin gav en svarsfrekvens på cirka 20 %, detta kommer att vara vår förväntade H0. Med kombinationen av pembrolizumab och gemcitabin, förväntar vi oss att öka denna frekvens till 35% vad som kommer att vara vårt H1 (en absolut ökning på 15%), med ett alfafel på 0,05 och en statistisk styrka på 80%, måste vi inkludera 53 utvärderbara patienter i denna studie. Det första steget kommer att omfatta 31 utvärderbara patienter, om minst 7 ger svar kommer rekryteringen att fortsätta att omfatta de 53 utvärderbara patienterna. Nollhypotesen H0=20% kommer att förkastas om 16 eller fler svar observeras hos 53 patienter.

Statistiska analyser:

Demografi och baslinjeegenskaper: Beskrivande standardstatistik, såsom medelvärde, median, intervall och proportion, kommer att användas för att sammanfatta patientprovet och för att uppskatta parametrar av intresse.

Säkerhetsanalyser: Biverkningar och allvarliga biverkningar (SAE) kommer att rapporteras i frekvenstabeller (övergripande och efter intensitet). Säkerhetsanalysen kommer att utföras i den population som har fått minst en dos av något av studieläkemedlen/läkemedlen.

Effektanalyser: Alla effektmått kommer att utvärderas i populationerna Per-protokoll och Intent to Treat (ITT).

Biomarköranalys: Biomarköranalysen kommer att vara utforskande och beskrivande. För kontinuerliga variabler kommer medelvärden, standardavvikelse, median, minimi- och maximivärden att tillhandahållas. Kategoriska variabler kommer att sammanfattas med siffror och proportioner. Endpoints för biomarkörer kommer att utvärderas hos alla patienter som ingår i studien med tillgängliga prover.

Studietid:

Slutdatumet för studien är datumet för sista patientens död eller det datum då det finns tillräckligt med data för att uppnå de primära och sekundära målen och alla patienter har avslutat studiebehandlingen, beroende på vilket som inträffar först.

Att utföra undersökande mål kommer att vara oberoende av datumet för studiens slut.