Испытание по оценке эффективности и безопасности пембролизумаба и гемцитабина при HER2-отрицательном ABC (PANGEA)

Дизайн исследования и лечение (продолжение):

В исследование будут включены две когорты пациентов: i) трижды отрицательные и ii) люминальные A+B, с приблизительным распределением 1:1 между обеими группами.

Будет проведено тестирование безопасной дозы или «этапное тестирование» с планом 6+6, при котором токсичность будет оцениваться в рамках первого цикла, поскольку пембролизумаб в комбинации с гемцитабином ранее не тестировался. Первоначально в исследование будут включены 6 пациентов с уровнем дозы 0 (гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла и пембролизумаб в дозе 200 мг в виде внутривенной инфузии на 1-й день каждого 21-дневного цикла):

• Если ≤ 2 пациентов испытывают токсичность, ограничивающую дозу (DLT), 6 дополнительных пациентов будут включены в текущую дозу. Если будет подтверждено, что эта доза безопасна (≤ 3 пациентов с ТЛТ), она будет считаться RP2D и будет использоваться для следующих набранных пациентов.
• Если у ≥ 3 пациентов наблюдается ТЛТ из первых 6 пациентов или у ≥ 4 из первых 12 пациентов, включенных в группу с уровнем дозы 0, следует снизить дозу до уровня -1 (гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии на в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла и пембролизумаб в дозе 200 мг в виде внутривенной инфузии в 1-й день каждого 21-дневного цикла). В этом случае группа из 12 дополнительных пациентов будет включена на уровне дозы -1, если ≥ 4 испытают DLT, эта комбинация будет сочтена слишком токсичной, и исследование будет остановлено. Если ≤ 3 испытывают DLT с этой комбинацией, это будет считаться RP2D и будет использоваться для следующих набранных пациентов.

Первоначально будет разрешено одновременное включение 3 пациентов. Эти 3 пациента будут внимательно наблюдаться в течение первого цикла, чтобы наблюдать за возникновением любого DLT. Когда эти 3 пациента завершат первый цикл, следующие 3 пациента будут включены один за другим, пока не будет завершена первая когорта.

Если ни у одного из этих 6 пациентов нет DLT, до 4 пациентов будут допущены к включению из второй когорты из 6 пациентов; они будут следовать той же процедуре, что и в первой когорте. Если у одного из этих пациентов из второй когорты есть ДЛТ, включение будет осуществляться в меньших группах (с максимальным числом 4 пациентов с ДЛТ) и с использованием той же процедуры, что и в первой когорте из 6 пациентов.

Внутренний комитет будет периодически рассматривать данные о безопасности, чтобы принять решение о сохранении или снижении уровня дозы. Этот внутренний комитет будет состоять из главного исследователя, научного директора Испанской исследовательской группы по раку молочной железы и специалиста по статистике исследования. Встречи будут проводиться в режиме телеконференции, чтобы принять эти решения как можно быстрее после того, как последний пациент завершит первый цикл лечения. Другие встречи будут считаться специальными, когда это необходимо (например, когда появятся новые DLT).

Пациенты, включенные в вводную фазу, при той же дозе, что и в фазе II, будут рассматриваться для анализа фазы II.

Исследуемый препарат/лекарство:

Подходящие пациенты будут зарегистрированы и пролечены с помощью:

Пембролизумаб в дозе 200 мг в виде внутривенной инфузии в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

в комбинации с гемцитабином в дозе 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2 (эта доза будет изучаться в комбинации с пембролизумабом в начальной исследовательской фазе при необходимости) в виде внутривенной (в/в) инфузии в 1-й день и 8 из каждого 21-дневного цикла.

Лечение будет повторяться в 1-й день каждого 21-дневного цикла до объективного прогрессирования заболевания, клинического прогрессирования (по критериям исследователя), неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия, в зависимости от того, что произойдет раньше. Пациенты, завершившие 24 месяца непрерывного лечения пембролизумабом или 35 введений исследуемого препарата, прекращают лечение пембролизумабом (хотя могут продолжать лечение гемцитабином). Субъекты, прекратившие прием пембролизумаба через 24 месяца, могут иметь право на дополнительное лечение пембролизумабом сроком до одного года, если после прекращения лечения у них прогрессирует.

Будет проведена начальная пробная фаза для проверки безопасности комбинации и определения рекомендуемой дозы фазы II (RP2D) гемцитабина в комбинации с фиксированными дозами пембролизумаба.

Основная цель:

• Предварительная фаза: для определения рекомендуемой дозы фазы II (RP2D) гемцитабина в комбинации с фиксированными дозами пембролизумаба.
• Фаза II: оценить эффективность пембролизумаба в комбинации с гемцитабином с точки зрения частоты объективных ответов (ЧОО) у пациентов с HER2-отрицательным ABC.

Первичная конечная точка:

• Введение в фазу: для определения частоты случаев дозолимитирующей токсичности (DLT) в течение первого цикла комбинации.
• Фаза II: Частота объективного ответа (ЧОО) определяется как полный ответ (ПО) плюс частичный ответ (ЧО) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.

Второстепенные цели:

Будут изучены следующие второстепенные цели:

• Оценить другие показатели эффективности комбинации у пациентов, включенных в фазу II (в том числе в вводной фазе, в той же дозе, что и в фазе II).
• Определить безопасность и переносимость комбинации у всех пациентов, включенных в исследование.

Вторичные конечные точки:

Будут изучены следующие вторичные конечные точки:

• Эффективность:

  • Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась исследователем в соответствии с RECIST версии 1.1.
  • Коэффициент клинической пользы (CBR), определяемый как полный ответ (CR) плюс частичный ответ (PR) плюс стабильное заболевание (SD) продолжительностью ≥ 24 недель в соответствии с RECIST версии 1.1.
  • Продолжительность ответа (RD), оцененная в соответствии с RECIST версии 1.1.
  • Общая выживаемость (ОС). С особым интересом к долгосрочным ответчикам (т.е. живыми и без прогрессирования заболевания через 24 месяца исследуемого лечения).
• Безопасность будет оцениваться стандартными клиническими и лабораторными тестами (гематология, биохимия сыворотки). Степень нежелательных явлений (НЯ) будет определяться NCI CTCAE (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака) версии 4.0.

Исследовательские цели:

Следующие исследовательские цели будут изучены у всех пациентов, включенных в исследование, если не указано иное:

• Оценить другие показатели эффективности комбинации на основе критериев иммунозависимого (ир) ответа у пациентов, включенных во II фазу (в том числе в вводную фазу, при той же дозе, что и во II фазу).
• Поиск биомаркеров клинической активности опухолевой ткани и периферической крови.
• Сравнить данные биомаркеров когорт здоровых добровольцев (при наличии) с данными пациентов, включенных в исследование.

Исследовательские конечные точки:

Будут изучены следующие исследовательские конечные точки:

• Эффективность:

  • ORR определяется как иммунологический полный ответ (irCR) плюс иммунологический частичный ответ (irPR) в соответствии с иммунологическим RECIST (irRECIST).
  • Выживаемость без прогрессирования (ВБП) оценивалась исследователем в соответствии с irRECIST.
  • Коэффициент клинической пользы (CBR), определяемый как irCR плюс irPR плюс стабильное заболевание, связанное с иммунитетом (irSD), продолжительностью ≥ 24 недель в соответствии с irRECIST.
  • Продолжительность ответа (RD), оцененная в соответствии с irRECIST.
• Набор иммунных биомаркеров будет проанализирован и сопоставлен с эволюцией заболевания и эффективностью пембролизумаба в комбинации с гемцитабином (ЧОО и другие конечные точки эффективности: ВБП, CBR и RD), уделяя особое внимание долгосрочным ответчикам.
• Этот набор иммунных биомаркеров будет сравниваться с таковыми у здоровых добровольцев (при наличии).

Исследуемая популяция:

Пациенты с HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы.

Обоснование определения размера выборки:

Будет использоваться минимаксная двухступенчатая конструкция Саймона с возможностью преждевременной остановки из-за отсутствия реакции. Результаты предыдущих исследований показали, что гемцитабин вызывал ответ около 20%, это будет нашим ожидаемым значением H0. С комбинацией пембролизумаба и гемцитабина мы ожидаем увеличить этот показатель до 35%, что будет нашим H1 (абсолютное увеличение на 15%), с альфа-ошибкой 0,05 и статистической мощностью 80%, нам нужно будет включить 53 оцениваемых пациента в этом испытании. Первый этап будет включать 31 пациента, подлежащего оценке, если хотя бы 7 представят ответ, набор будет по-прежнему включать 53 пациента, подлежащих оценке. Нулевая гипотеза H0=20% будет отвергнута, если у 53 пациентов будет наблюдаться 16 или более ответов.

Статистический анализ:

Демографические и исходные характеристики. Стандартные описательные статистические данные, такие как среднее значение, медиана, диапазон и пропорция, будут использоваться для обобщения выборки пациентов и оценки интересующих параметров.

Анализы безопасности: НЯ и серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут представлены в таблицах частоты (в целом и по интенсивности). Анализ безопасности будет проводиться среди населения, получившего хотя бы одну дозу любого из исследуемых препаратов/лекарств.

Анализы эффективности: все конечные точки эффективности будут оцениваться в популяциях согласно протоколу и назначению лечения (ITT).

Анализ биомаркеров: анализ биомаркеров будет исследовательским и описательным. Для непрерывных переменных будут предоставлены среднее значение, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значения. Категориальные переменные будут суммированы числами и пропорциями. Конечные точки биомаркеров будут оцениваться у всех пациентов, включенных в исследование, с доступными образцами.

Продолжительность исследования:

Датой окончания исследования является дата смерти последнего пациента или дата, когда имеется достаточно данных для достижения основных и второстепенных целей, и все пациенты завершили исследуемое лечение, в зависимости от того, что наступит раньше.

Выполнение исследовательских задач не зависит от даты окончания исследования.