HER2陰性ABCにおけるペムブロリズマブとゲムシタビンの有効性と安全性を評価する試験 (PANGEA)

研究デザインと治療（続き）：

この研究には、患者の 2 つのコホートが含まれます。i) トリプル ネガティブおよび ii) ルミナール A+B で、両グループ間の分布はおよそ 1:1 です。

ペムブロリズマブとゲムシタビンの併用はこれまでに試験されていないため、6+6 設計による安全用量試験または「ランインフェーズ」が実施されます。 最初に6人の患者が用量レベル0で研究に含まれます（各21日サイクルの1日目と8日目にIV注入として1,250mg / m2の用量のゲムシタビン、およびIV注入として200mgの用量のペムブロリズマブ）各 21 日周期の 1 日目):

• 2 人以下の患者が用量制限毒性 (DLT) を経験した場合、現在の用量レベルでさらに 6 人の患者が含まれます。 この用量が安全であることが確認された場合 (DLT を経験している患者が 3 人以下)、これは RP2D と見なされ、次の募集患者に使用されます。
• 最初の 6 人の患者のうち 3 人以上の患者が DLT を経験した場合、または用量レベル 0 で含まれる最初の 12 人の患者のうち 4 人以上が DLT を経験した場合、用量レベル -1 への段階的縮小各 21 日サイクルの 1 日目と 8 日目、および各 21 日サイクルの 1 日目に IV 注入として 200 mg の用量のペムブロリズマブ）が実行されます。 この場合、12 人の追加の患者のグループが用量レベル -1 で含まれます。4 人以上が DLT を経験した場合、この組み合わせは毒性が強すぎると見なされ、研究は中止されます。 この組み合わせで 3 人以下の DLT を経験した場合、これは RP2D と見なされ、次の募集患者に使用されます。

最初は、3 人の患者を同時に含めることが許可されます。 これらの 3 人の患者は、最初のサイクルで綿密に追跡され、DLT の発生が観察されます。 これら 3 人の患者が最初のサイクルを完了している時点で、最初のコホートが完了するまで、次の 3 人の患者が 1 人ずつ含まれます。

これらの 6 人の患者のいずれも DLT を持っていない場合、6 人の患者の 2 番目のコホートから最大 4 人の患者を含めることが許可されます。彼らは最初のコホートと同じ手順に従います。 2番目のコホートからのこれらの患者の1人がDLTを持っている場合、包含はより小さなグループになり（DLTの最大数は4人の患者）、6人の患者の最初のコホートと同じ手順に従います。

内部委員会は、用量レベルを維持するか下げるかを決定するために、安全性データを定期的に見直します。 この内部委員会は、主任研究者、スペイン乳癌研究グループの科学ディレクター、研究統計学者で構成されます。 最後の患者が治療の最初のサイクルを終了したら、これらの決定をできるだけ早く行うために、ミーティングは電話会議によって行われます。 その他の会議は、必要に応じてアドホックと見なされます (つまり、新しい DLT が表示されたとき)。

第II相と同じ用量で導入相に含まれる患者は、第II相分析の対象となります。

治験薬/薬:

適格な患者は登録され、以下で治療されます：

各 21 日サイクルの 1 日目に、静脈内 (IV) 注入として 200mg の用量のペムブロリズマブ。

1,250mg/m2 または 1,000mg/m2 の用量でゲムシタビンと組み合わせて (この用量は、必要に応じて最初の探索的実行フェーズでペムブロリズマブと組み合わせて探索されます) 1 日目に静脈内 (IV) 注入として、および21日周期ごとに8回。

治療は、客観的な疾患の進行、臨床的進行（治験責任医師の基準による）、許容できない毒性、死亡または同意の撤回のいずれかが最初に発生するまで、各21日サイクルの1日目に繰り返されます。 ペムブロリズマブによる中断のない治療を 24 か月間完了した患者、または治験薬の 35 回の投与を完了した患者は、ペムブロリズマブ治療を中止します (ただし、ゲムシタビンは継続できます)。 24 か月後にペムブロリズマブを中止した被験者は、中止後に進行した場合、最大 1 年間の追加のペムブロリズマブ治療を受ける資格があります。

組み合わせの安全性をテストし、ペムブロリズマブの固定用量と組み合わせたゲムシタビンの推奨第II相用量（RP2D）を決定するために、最初の探索的実行フェーズが実行されます。

第一目的：

• ランインフェーズ：ペムブロリズマブの固定用量と組み合わせたゲムシタビンの推奨第II相用量（RP2D）を決定する。
• 第 II 相: HER2 陰性 ABC 患者における客観的奏効率 (ORR) の観点から、ペムブロリズマブとゲムシタビンの併用の有効性を評価すること。

主要エンドポイント:

• ランインフェーズ：組み合わせの最初のサイクル内での用量制限毒性（DLT）の発生率を決定します。
• 第 II 相: 客観的奏効率 (ORR) は、固形腫瘍の奏効評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 に従って、完全奏効 (CR) と部分奏効 (PR) を加えたものとして定義されます。

副次的な目的:

次の副次的な目的が検討されます。

• 第 II 相に含まれる患者（第 II 相と同じ用量の導入期の患者を含む）における併用療法の他の有効性指標を評価すること。
• 研究に含まれるすべての患者における組み合わせの安全性と忍容性を判断する。

二次エンドポイント:

次の二次エンドポイントが研究されます。

• 有効性:

  • -治験責任医師によるRECISTバージョン1.1に従って評価された無増悪生存期間（PFS）。
  • RECIST バージョン 1.1 に従って、24 週間以上持続する完全奏効 (CR) プラス部分奏効 (PR) プラス安定疾患 (SD) として定義される臨床的利益率 (CBR)。
  • RECIST バージョン 1.1 に従って評価された応答期間 (RD)。
  • 全生存期間 (OS)。 長期レスポンダーに特に関心があります（つまり、 試験治療の 24 か月後に生存し、疾患の進行がない場合）。
• 安全性は、標準的な臨床試験および実験室試験（血液学、血清化学）によって評価されます。 有害事象（AE）グレードは、NCI CTCAE（米国国立がん研究所有害事象共通用語基準）バージョン 4.0 によって定義されます。

探索目的:

以下の探索的目的は、特に指定されていない限り、研究に含まれるすべての患者で研究されます。

• 第II相に含まれる患者（第II相と同じ用量の導入期の患者を含む）の免疫関連（ir）反応基準に基づいて、併用療法の他の有効性指標を評価すること。
• 臨床活動の腫瘍組織および末梢血バイオマーカーを検索する。
• 健康なボランティアのコホートからのバイオマーカーデータ（利用可能な場合）を、研究に含まれる患者からのデータと比較する。

探索的エンドポイント:

以下の探索的エンドポイントが研究されます：

• 有効性:

  • ORR は、免疫関連 RECIST (irRECIST) に従って、免疫関連完全奏効 (irCR) と免疫関連部分奏効 (irPR) として定義されます。
  • -治験責任医師によるirRECISTに従って評価された無増悪生存期間（PFS）。
  • irRECISTによると、irCR + irPR + 免疫関連安定疾患（irSD）が24週間以上続くものとして定義される臨床的利益率（CBR）。
  • irRECISTに従って評価された応答期間（RD）。
• 一連の免疫バイオマーカーを分析し、疾患の進展およびペムブロリズマブとゲムシタビンの併用の有効性（ORR およびその他の有効性エンドポイント：PFS、CBR、および RD）と相関させ、長期レスポンダーに特に注意を払います。
• この一連の免疫バイオマーカーは、健康なボランティアからのものと比較されます (利用可能な場合)。

調査対象母集団：

HER2陰性の進行性乳がん患者。

サンプルサイズ決定の正当化:

サイモンのミニマックス 2 段設計が採用され、応答がないために早期に停止する可能性があります。 以前の研究の結果は、ゲムシタビンが約 20% の反応率を生み出したことを示しており、これが予想される H0 になります。 ペムブロリズマブとゲムシタビンの組み合わせにより、この割合が 35% に増加し、H1 になると予想されます (15% の絶対増加)。アルファ エラーは 0.05 で、統計的検出力は 80% です。これを含める必要があります。この試験では53人の評価可能な患者。 第 1 段階には 31 人の評価可能な患者が含まれ、少なくとも 7 人が反応を示した場合、募集には引き続き 53 人の評価可能な患者が含まれます。 53 人の患者で 16 以上の応答が観察された場合、H0=20% の帰無仮説は棄却されます。

統計分析：

人口統計とベースライン特性: 平均、中央値、範囲、割合などの標準的な記述統計を使用して、患者サンプルを要約し、関心のあるパラメーターを推定します。

安全性分析: AE および重篤な有害事象 (SAE) は度数表 (全体および強度別) で報告されます。 安全性分析は、治験薬/医薬品のいずれかを少なくとも1回投与した集団で実施されます。

有効性分析: すべての有効性エンドポイントは、プロトコルごとおよび治療目的 (ITT) 集団で評価されます。

バイオマーカー分析: バイオマーカー分析は探索的かつ記述的です。 連続変数の場合、平均値、標準偏差、中央値、最小値、最大値が提供されます。 カテゴリ変数は、数値と比率で要約されます。 バイオマーカーのエンドポイントは、利用可能なサンプルを使用して、研究に登録されたすべての患者で評価されます。

学習期間:

研究の終了日は、最後の患者の死亡日、または一次および二次目的を達成するのに十分なデータがあり、すべての患者が研究治療を終了した日のいずれか早い方です。

探索的目的の実行は、研究の終了日とは無関係です。