HER2 음성 ABC에서 Pembrolizumab과 Gemcitabine의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 시험 (PANGEA)

연구 설계 및 처리(계속):

이 연구에는 i) 삼중 음성 및 ii) 루미날 A+B의 두 집단 환자가 포함되며 두 그룹 간에 대략 1:1 분포가 있습니다.

젬시타빈과 조합된 펨브롤리주맙이 이전에 테스트되지 않았기 때문에 독성이 첫 번째 주기 내에서 평가되는 6+6 디자인의 안전성 용량 테스트 또는 "실행 단계"가 수행될 것입니다. 처음에는 6명의 환자가 용량 수준 0(각 21일 주기의 1일과 8일에 젬시타빈 1,250mg/m2의 IV 주입으로, 펨브롤리주맙 200mg의 IV 주입으로 연구에 포함됩니다. 각 21일 주기의 1일차):

• 2명 이하의 환자가 용량 제한 독성(DLT)을 경험하는 경우, 6명의 추가 환자가 현재 용량 수준에 포함됩니다. 이 용량이 안전하다는 확인이 있는 경우(DLT를 경험하는 환자 3명 이하), 이는 RP2D로 간주되며 다음과 같은 모집 환자에게 사용됩니다.
• 처음 6명의 환자 중 ≥ 3명의 환자 또는 용량 수준 0에 포함된 처음 12명의 환자 중 ≥ 4명이 DLT를 경험하는 경우, 용량 수준 -1(1,000mg/m2 용량의 젬시타빈을 IV 주입으로 각 21일 주기의 1일 및 8일 및 각 21일 주기의 1일에 200mg 용량의 펨브롤리주맙을 IV 주입)을 수행할 것입니다. 이 경우, 12명의 추가 환자 그룹이 용량 수준 -1에 포함될 것이며, 4명 이상이 DLT를 경험하면 이 조합은 너무 독성이 있는 것으로 간주되어 연구가 중단됩니다. 3명 이하가 이 조합으로 DLT를 경험한 경우, 이는 RP2D로 간주되며 다음 모집 환자에 사용됩니다.

처음에는 3명의 환자가 동시에 포함되도록 허용됩니다. 이 3명의 환자는 DLT의 발생을 관찰하기 위해 첫 번째 주기 동안 면밀히 추적될 것입니다. 이 3명의 환자가 첫 번째 주기를 완료할 때 첫 번째 코호트가 완료될 때까지 다음 3명의 환자가 하나씩 포함됩니다.

이 6명의 환자 중 DLT가 없는 경우, 6명의 환자의 두 번째 코호트에서 최대 4명의 환자가 포함되도록 허용됩니다. 그들은 첫 번째 코호트에서와 동일한 절차를 따를 것입니다. 두 번째 코호트의 이들 환자 중 한 명이 DLT를 가지고 있는 경우, 포함은 더 작은 그룹(DLT 환자 최대 4명 포함)에 포함되며 6명의 환자로 구성된 첫 번째 코호트에서와 동일한 절차를 따릅니다.

내부 위원회는 선량 수준을 유지하거나 낮추는 결정을 내리기 위해 주기적으로 안전성 데이터를 검토합니다. 이 내부 위원회는 수석 조사관, 스페인 유방암 연구 그룹 과학 책임자 및 연구 통계학자로 구성됩니다. 회의는 마지막 환자가 첫 번째 치료 주기를 마치면 가능한 한 빨리 이러한 결정을 내리기 위해 원격 회의로 수행됩니다. 다른 회의는 필요할 때마다 임시로 간주됩니다(예: 새 DLT가 나타날 때).

임상 2상과 동일한 용량으로 진행 단계에 포함된 환자는 임상 2상 분석에 고려됩니다.

연구 약물/투약:

적격 환자는 다음과 같이 등록 및 치료됩니다.

각 21일 주기의 제1일에 200mg 용량의 펨브롤리주맙을 정맥내(IV) 주입합니다.

1,250mg/m2 또는 1,000mg/m2 용량의 젬시타빈과 병용(이 용량은 필요한 경우 초기 탐색 실행 단계에서 펨브롤리주맙과 병용하여 탐색됨) 제1일 및 21일 주기로 8회.

치료는 객관적인 질병 진행, 임상 진행(시험자 기준에 따름), 허용할 수 없는 독성, 사망 또는 동의 철회 중 먼저 발생하는 시점까지 각 21일 주기의 1일에 반복됩니다. 펨브롤리주맙으로 24개월 동안 중단 없이 치료를 받거나 연구 약물을 35회 투여한 환자는 펨브롤리주맙 치료를 중단합니다(젬시타빈은 계속 사용할 수 있음). 24개월 후 펨브롤리주맙을 중단한 대상자는 중단 후 진행되는 경우 추가 펨브롤리주맙 치료를 최대 1년 동안 받을 수 있습니다.

조합의 안전성을 테스트하고 고정 용량의 펨브롤리주맙과 조합된 젬시타빈의 권장 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해 초기 탐색 단계가 수행됩니다.

주요 목표:

• 진행 단계: 고정 용량의 펨브롤리주맙과 조합된 젬시타빈의 권장 제2상 용량(RP2D)을 결정하기 위해.
• 2상: HER2 음성 ABC 환자의 객관적 반응률(ORR) 측면에서 젬시타빈과 병용한 펨브롤리주맙의 효능을 평가합니다.

기본 종점:

• 실행 단계: 조합의 첫 번째 주기 내에서 용량 제한 독성(DLT)의 발생률을 결정합니다.
• 2상: 객관적 반응률(ORR)은 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 버전 1.1에 따라 완전 반응(CR)과 부분 반응(PR)을 더한 것으로 정의됩니다.

보조 목표:

다음과 같은 보조 목표를 연구합니다.

• 2상에 포함된 환자에서 조합의 다른 효능 측정을 평가하기 위해(2상에서와 동일한 용량으로 진행 단계에 있는 환자 포함).
• 연구에 포함된 모든 환자에서 조합의 안전성과 내약성을 결정하기 위해.

보조 끝점:

다음과 같은 2차 종료점을 연구합니다.

• 효능:

  • 연구자가 RECIST 버전 1.1에 따라 무진행 생존(PFS)을 평가했습니다.
  • RECIST 버전 1.1에 따라 24주 이상 지속되는 완전 반응(CR) + 부분 반응(PR) + 안정 질병(SD)으로 정의되는 임상 혜택률(CBR).
  • RECIST 버전 1.1에 따라 평가된 응답 기간(RD).
  • 전체 생존(OS). 장기 대응자(즉, 연구 치료 24개월 후 질병 진행 없이 살아 있음).
• 안전성은 표준 임상 및 실험실 테스트(혈액학, 혈청 화학)에 의해 평가됩니다. 부작용(AE) 등급은 NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 의해 정의됩니다.

탐구 목표:

달리 명시되지 않는 한 연구에 포함된 모든 환자에서 다음 탐색적 목적을 연구할 것입니다.

• II기에 포함된 환자의 면역 관련 (ir) 반응 기준에 기초한 조합의 다른 효능 측정을 평가하기 위해(II상에서와 동일한 용량으로 진행 단계에 있는 환자 포함).
• 임상 활동의 종양 조직 및 말초 혈액 바이오마커를 검색합니다.
• 연구에 포함된 환자의 데이터와 건강한 지원자 코호트(가능한 경우)의 바이오마커 데이터를 비교합니다.

탐색적 종점:

다음과 같은 탐색적 종점을 연구할 것입니다.

• 효능:

  • ORR은 면역 관련 RECIST(irRECIST)에 따른 면역 관련 완전 반응(irCR)과 면역 관련 부분 반응(irPR)으로 정의됩니다.
  • 조사자가 irRECIST에 따라 평가한 무진행 생존(PFS).
  • irRECIST에 따라 24주 이상 지속되는 irCR + irPR + 면역 관련 안정 질환(irSD)으로 정의되는 CBR(Clinical Benefit Rate).
  • irRECIST에 따라 평가된 반응 기간(RD).
• 일련의 면역 바이오마커를 분석하고 질병의 진화 및 젬시타빈과 병용한 펨브롤리주맙의 효능(ORR 및 기타 효능 종점: PFS, CBR 및 RD)과 상관 관계를 분석할 것이며, 장기 반응자에 특히 주의를 기울일 것입니다.
• 이 면역 바이오마커 세트는 건강한 지원자의 것과 비교됩니다(가능한 경우).

연구 인구:

HER2 음성 진행성 유방암 환자.

샘플 크기 결정의 타당성:

A Simon's minimax two-stage 디자인은 응답 부족으로 인해 조기 중단될 수 있는 가능성을 가지고 채택될 것입니다. 이전 연구 결과에 따르면 젬시타빈은 약 20%의 반응률을 나타냈으며 이것이 우리의 예상 H0가 될 것입니다. 펨브롤리주맙과 젬시타빈의 조합으로 알파 오차 0.05와 통계 검정력 80%로 이 비율을 H1(절대 15% 증가)의 35%로 높일 것으로 예상합니다. 이 시험에서 53명의 평가 가능한 환자. 첫 번째 단계에는 31명의 평가 가능한 환자가 포함되며, 최소 7명이 응답을 제시하면 평가 가능한 환자 53명이 모집에 계속 포함됩니다. H0=20%라는 귀무가설은 53명의 환자에서 16개 이상의 반응이 관찰되면 기각됩니다.

통계 분석:

인구통계 및 기본 특성: 평균, 중앙값, 범위 및 비율과 같은 표준 설명 통계를 사용하여 환자 샘플을 요약하고 관심 매개변수를 추정합니다.

안전성 분석: AE 및 심각한 부작용(SAE)은 빈도표(전체 및 강도별)에 보고됩니다. 안전성 분석은 임의의 연구 약물/약물의 최소 1회 용량을 받은 모집단에서 수행될 것입니다.

효능 분석: 모든 효능 종점은 프로토콜별 및 치료 의향(ITT) 모집단에서 평가됩니다.

바이오마커 분석: 바이오마커 분석은 탐구적이고 서술적입니다. 연속 변수의 경우 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값이 제공됩니다. 범주형 변수는 숫자와 비율로 요약됩니다. 바이오마커 종점은 이용 가능한 샘플로 연구에 등록된 모든 환자에서 평가될 것입니다.

연구 기간:

연구 종료일은 마지막 환자의 사망일 또는 1차 및 2차 목표를 달성하기에 충분한 데이터가 있고 모든 환자가 연구 치료를 종료한 날짜 중 먼저 도래하는 날짜입니다.

탐색 목표를 수행하는 것은 연구가 종료되는 날짜와 무관합니다.