隐匿性心脏淀粉样蛋白在老年人主动脉瓣狭窄中的作用。 (ATTRact-AS)

介绍

钙化性主动脉瓣狭窄 (AS) 是西方最常见的瓣膜疾病，在 75 岁以上的患者中患病率为 2.8%。 一旦出现严重 AS 症状，结果很差，除非通过手术 (sAVR) 或经导管主动脉瓣置换术 (TAVR) 置换瓣膜，后者主要用于手术被认为风险过高的老年患者。

系统性淀粉样变性是一种多系统疾病，其特征是异常折叠的蛋白质在细胞外沉积，随着时间的推移会导致进行性器官功能障碍。 这些蛋白质沉积物结合刚果红染色，在偏振光下产生标志性的苹果绿双折射。 心脏受累是这些患者发病率和死亡率的主要原因。 转甲状腺素蛋白沉积 (ATTR) 引起的淀粉样变性可能是由于野生型转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白沉积，也称为老年系统性淀粉样变性，主要积聚在心脏中。 原发性轻链 (AL) 淀粉样变性和遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性也可影响心脏。

野生型 ATTR (wtATTR) 淀粉样蛋白沉积存在于高达 25% 的 85 岁以上尸检个体中。 迄今为止，这只不过是一种学术观察，但技术正在改变这一点：心脏成像，特别是心血管磁共振 (CMR) 和 99mTc-3,3-二膦酰基-1,2-丙二羧酸 (DPD) 闪烁显像，可以现在检测死前疾病，这大大提高了国民意识。 淀粉样变性的治疗也取得了重大进展。 临床试验中有几种药物，包括新型反义和干扰 RNA 疗法，可将 TTR 的产生减少高达 80-90%。 同样即将出现的还有促进已建立的淀粉样蛋白清除的治疗方法，特别是包括单克隆抗 SAP（血清淀粉样蛋白 P 成分）抗体。 尽管 wtATTR 淀粉样蛋白沉积物在尸检中很普遍，但它们在严重 AS 中的临床意义和预后影响尚未得到探索。

心脏淀粉样蛋白和 AS 共存。 鉴于尸检时 wtATTR 在八十多岁老人中的流行，AS 和 wtATTR 很可能共存——文献对此有早期证据。 在一个由 20 名 AS 患者组成的队列中，他们接受了 TAVI，随后在尸体解剖 (n=17) 或手术 (n=3) 时进行了瓣膜移植，其中三分之一的患者发现心脏淀粉样蛋白，并被认为是导致死亡的原因大多数。 我们的研究也支持这一点——“RELIEF-AS”研究。 在 146 名接受 sAVR 的严重 AS 患者中，我们在 6 名患者中发现了心脏淀粉样蛋白沉积物。 所有患者均为 wtATTR，均为钙化性 AS，最年轻的患者年龄为 69 岁。 进行了综合成像，显示了诊断成像等级：超声心动图没有贡献，CMR 检测到三分之一的病例，而 DPD 闪烁扫描在所有扫描的四名患者中均为阳性（2 名患者在测试前死亡）。 活检 ATTR 沉积物是预后不良结果的最强预测因子——无论浸润程度或其影像学检测如何：sAVR 后 50% 的 wtATTR 患者在 1 年内死亡，而 9% 没有（p<0.001）。 隐匿性淀粉样蛋白也与 TAVR 患者对起搏器的需求有关。

TAVI 的可用性扩大了可以从 AS 干预中受益的个体范围，从而延长了生命。 TAVR 患者通常年龄较大，因此更有可能患有 wtATTR。 最近的一篇摘要发现，在使用 99mTc-焦磷酸盐闪烁显像术（PYP，一种在美国可用的骨示踪剂，可能不如 DPD）进行 TAVR 的患者（n=75）中，心脏淀粉样蛋白的患病率为 16%（男性为 23%） . WtATTR 也是射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 的一个越来越被认可的原因。 对 120 名左室壁厚度≥12 毫米且射血分数≥50% 的住院患者进行的 DPD 显像显示，16 名患者 (13.3%) 表现出中度至重度心肌摄取。

为什么要在严重 AS 中检测 wtTTR 淀粉样蛋白？ AS 中的 wtATTR 有两个独立的方面。 首先，中度 AS 患者的 wtATTR 可能模仿严重的 AS（特别是低流量、低梯度），导致误诊。 其次，wtATTR 本身可能是一种疾病修饰因子，导致更严重的表型，包括更多的心力衰竭、心律失常和更高的死亡率。 我们认为，英国有大量接受 sAVR 或 TAVR 且具有显着隐匿性淀粉样蛋白的老年患者，现在可检测到。 这可能会影响治疗选择（TAVR vs sAVR vs 药物治疗）、干预时机和药物治疗——特定的淀粉样蛋白治疗、应避免的药物（例如 地高辛和地尔硫卓）。

如何检测wtATTR？ 有多种技术可以检测心脏 wtATTR。 每个人都有自己的优点和缺点，具有不同的证据基础。 我们最初的研究使用三种成像方式和活检来检测 sAVR 中心脏淀粉样蛋白的存在。 DPD 闪烁显像是优越的成像方式，具有最高的诊断灵敏度。 现在有越来越多的证据支持 DPD 闪烁扫描作为诊断心脏 ATTR 的首选非侵入性检查。 最近对 1,000 多名患者进行的一项多中心研究表明，骨闪烁扫描对心脏 ATTR 沉积物的敏感性 > 99%，他们提出它应该在诊断疾病中发挥作用，而无需进行侵入性心脏活检，而侵入性心脏活检以前被认为是黄金标准。

研究人员最近创建了一种新模式：平衡对比计算机断层扫描 (EqCT)，它需要在拍摄常规 TAVR 检查 CT 图像后 5 分钟拍摄一个额外的心脏图像数据集。 在 53 名患者中，通过 EqCT 计算的细胞外体积分数 (ECV) 可 100% 区分心脏淀粉样蛋白受累和 AS 患者。

试验目标

假设：

在考虑进行干预（TAVR、sAVR）的严重 AS 老年人中，wtATTR 为：

• 常见的。
• 传达更坏的预后。
• 可以无创地可靠检测。

目的：

确认严重 AS 隐匿性淀粉样蛋白的患病率、临床影响（手术并发症、对主动脉瓣置换术的症状反应、1 年死亡率）和潜在的成像位置（DPD 闪烁显像、CT、CMR 和超声心动图的 ECV）。

学习计划

设计：前瞻性观察队列，随访 1 年。

人群：年龄在 75 岁或以上的重度 AS 患者转诊至 Barts 心脏中心考虑进行干预（sAVR 或 TAVR）或转诊至牛津的约翰拉德克利夫医院考虑进行 TAVR。

建议的样本量：两个中心研究（巴茨心脏中心和约翰拉德克利夫医院），250 名患者。

招募：患者将从普通心脏病科、TAVR 和心胸外科门诊招募。 这些患者中的很大一部分在 Valve 多学科团队会议上进行了讨论，这将提供另一个招募来源。 这将在 2016 年 8 月至 2018 年 2 月的 18 个月内进行。

基线评估：将包括临床病史、生活质量问卷 (EQ-5D/SF-12)、6 分钟步行测试、血细胞比容、肾功能、生物标志物（NT-pro-BNP 和肌钙蛋白）的血液采样，以及生物样本库（如果扫描呈阳性，也用于 AL 排除）、用于生物样本库的尿液样本（如果扫描呈阳性，也用于 AL 排除），以及作为常规术前检查进行的测试（临床心电图、血压以估计整体 LV后负荷、瓣膜-动脉阻抗）。

暴露测量：使用五种调查方式——所有队列（超声心动图和 DPD 闪烁显像），在三组（sAVR、TAVI 和药物治疗，可能的患者比例为 50:150:50）中评估心脏淀粉样蛋白的患病率； sAVR 队列（活检和 CMR）； TAVR 队列（EqCT）；仅接受药物治疗的队列（根据未做出干预决定之前的检查/试验）。

随访：临床超声心动图随访 1 年（针对 sAVR 和 TAVR 患者）和/或对所有患者进行电话访谈（如果在超声心动图检查时未亲自进行）。 这将包括根据基线进行的后续生活质量调查问卷。 如果去诊所或超声心动图检查，还将进行 6 分钟步行测试。 还将确定 MACE 和死亡率终点。