Rollen til okkult hjerteamyloid hos eldre med aortastenose. (ATTRact-AS)

INTRODUKSJON

Calcific aortastenose (AS) er den vanligste klaffesykdommen i Vesten med en prevalens på 2,8 % hos pasienter over 75 år. Når symptomatisk med alvorlig AS, er utfallet dårlig, med mindre klaffen erstattes kirurgisk (sAVR) eller via transkateter aortaklafferstatning (TAVR), som hovedsakelig brukes hos eldre pasienter som kirurgi anses for høy risiko for.

Systemisk amyloidose er en multisystemsykdom preget av ekstracellulær avsetning av unormalt foldet protein, som over tid resulterer i progressiv organdysfunksjon. Disse proteinavsetningene binder kongorød farge, og produserer den patognomoniske eplegrønne dobbeltbrytningen under polarisert lys. Hjertepåvirkning er den viktigste årsaken til sykelighet og dødelighet hos disse pasientene. Amyloidose på grunn av transtyretinavsetning (ATTR) kan skyldes villtype transtyretin-amyloidavleiringer, også kjent som senil systemisk amyloidose, som hovedsakelig samler seg i hjertet. Primær lett kjede (AL) amyloidose og arvelig transthyretin amyloidose kan også påvirke hjertet.

Villtype ATTR (wtATTR) amyloidavsetning er tilstede hos opptil 25 % av individer over 85 år ved obduksjon. Til dags dato har dette ikke vært mer enn en akademisk observasjon, men teknologien endrer dette: hjerteavbildning, spesielt kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR) og 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksylsyre (DPD) scintigrafi, kan oppdager nå sykdommen antemortem, som genererer en betydelig økning i nasjonal bevissthet. Det er også gjort betydelige fremskritt i behandlingen av amyloidose. Det er flere medikamenter i klinisk utprøving, inkludert ny antisense og forstyrrende RNA-terapi som kan redusere produksjonen av TTR med opptil 80-90 %. Også i horisonten er behandlinger for å fremme clearance av etablerte amyloid, spesielt inkludert monoklonale anti-SAP (serum amyloid P-komponent) antistoffer. Til tross for forekomsten av wtATTR-amyloidavleiringer ved obduksjon, er deres kliniske betydning og prognostiske virkning av alvorlig AS ikke blitt undersøkt.

Sameksisterende hjerteamyloid og AS. Gitt utbredelsen av wtATTR hos åtteårige ved obduksjon, vil AS og wtATTR sannsynligvis eksistere side om side - litteraturen har tidlig bevis for dette. I en kohort på 20 pasienter med AS, som hadde gjennomgått TAVI og deretter klaffeeksplantasjon ved obduksjon (n=17) eller kirurgi (n=3), ble hjerteamyloid funnet hos en tredjedel av disse pasientene og ble antatt å bidra til døden i flesteparten. Vår forskning støtter også dette – «RELIEF-AS»-studien. Hos 146 pasienter med alvorlig AS som gjennomgikk sAVR, fant vi hjerteamyloidavleiringer hos 6 pasienter. Alle var wtATTR, alle calcific AS, med den yngste pasienten på 69 år. Det ble utført omfattende bildediagnostikk, som viste et diagnostisk bildehierarki: ekkokardiografi var ikke-medvirkende, CMR oppdaget en tredjedel av tilfellene, mens DPD-scintigrafi var positiv hos alle fire pasienter som ble skannet (2 døde før testen). Biopsi-ATTR-avsetninger var prognostiske og den sterkeste prediktoren for uønsket utfall - uavhengig av infiltrasjonsgrad eller avbildningsdeteksjon: post sAVR 50 % med wtATTR døde etter 1 år vs 9 % uten (p<0,001). Okkult amyloid har også vært involvert i behovet for pacemakere hos TAVR-pasienter.

Tilgjengeligheten av TAVI har utvidet spekteret av individer som kan dra nytte av intervensjon for AS, noe som forlenger livet. TAVR-pasienter er generelt eldre, så det er mer sannsynlig at de har wtATTR. Et nylig abstrakt fant en 16 % (23 % hos menn) forekomst av hjerteamyloid hos pasienter som gjennomgikk TAVR (n=75) ved bruk av 99mTc-pyrofosfatscintigrafi (PYP, et bensporstoff tilgjengelig i USA, som muligens er dårligere enn DPD) . WtATTR er også en stadig mer anerkjent årsak til hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon (HFpEF). DPD-scintigrafi hos 120 innlagte pasienter som også hadde LV-veggtykkelse ≥12 mm og en EF ≥50 %, viste at 16 pasienter (13,3 %) viste moderat til alvorlig myokardopptak.

Hvorfor oppdage wtTTR amyloid ved alvorlig AS? Det er to separate aspekter ved wtATTR i AS. For det første kan wtATTR hos pasienter med moderat AS etterligne alvorlig AS, (spesielt lavflytende, lavgradient) og forårsake feildiagnostisering. For det andre kan wtATTR i seg selv være en sykdomsmodifikator, noe som fører til en mer alvorlig fenotype med mer hjertesvikt, arytmi og høyere dødelighet. Vi tror det er en stor, nå påvisbar, britisk populasjon av eldre pasienter som gjennomgår sAVR eller TAVR med en betydelig okkult amyloid. Dette kan påvirke terapeutiske alternativer (TAVR vs sAVR vs medisinsk terapi), intervensjonstidspunkt og medisiner - spesifikke amyloidterapier, medisiner som skal unngås (f.eks. digoksin og diltiazem).

Hvordan oppdage wtATTR? Det er flere teknikker som kan oppdage hjerte-wtATTR. Hver har sine fordeler og ulemper med forskjellige bevisgrunnlag. Vår første studie brukte tre avbildningsmodaliteter og biopsi for å oppdage tilstedeværelsen av hjerteamyloid i sAVR. DPD-scintigrafi var den overlegne bildemodaliteten, med høyest diagnostisk sensitivitet. Det er nå en raskt voksende mengde bevis som støtter DPD-scintigrafi som den ikke-invasive undersøkelsen av valg for diagnostisering av hjerte-ATTR. En nylig multisenterstudie av over 1000 pasienter viste at benscintigrafi hadde >99 % følsomhet for hjerte-ATTR-avleiringer, og de foreslo at det skulle ha en rolle i å diagnostisere tilstanden uten behov for invasiv hjertebiopsi, som tidligere har vært ansett som gullstandard.

Etterforskerne har nylig laget en ny modalitet: likevektskontrast-computertomografi (EqCT), som krever at et enkelt ekstra bildedatasett av hjertet tas 5 minutter etter at de rutinemessige TAVR-arbeids-CT-bildene er tatt. Ekstracellulær volumfraksjon (ECV) beregnet ved EqCT skilte 100 % mellom hjerteamyloidinvolvering og pasienter med AS hos 53 pasienter.

PRØVEMÅL

Hypotese:

Hos eldre med alvorlig AS som vurderes for intervensjon (TAVR, sAVR), er wtATTR:

• Felles.
• Formidler en dårligere prognose.
• Kan pålitelig oppdages ikke-invasivt.

Mål:

For å bekrefte prevalens, klinisk påvirkning (prosedyrekomplikasjoner, symptomrespons på aortaklafferstatning, 1-års mortalitet) og potensielt sted for avbildning (DPD-scintigrafi, ECV ved CT, CMR og ekkokardiografi) i okkult amyloid ved alvorlig AS.

STUDIEPLAN

Design: prospektiv observasjonskohort med 1 års oppfølging.

Populasjon: pasienter på 75 år eller eldre med alvorlig AS henvist til Barts Heart Center for vurdering for intervensjon (sAVR eller TAVR) eller henvist til John Radcliffe Hospital i Oxford for vurdering av TAVR.

Foreslått prøvestørrelse: studie med to senter (Barts Heart Center og John Radcliffe Hospital), 250 pasienter.

Rekruttering: pasienter vil bli rekruttert fra generell kardiologi, TAVR og hjerte- og thoraxkirurgi poliklinikker. En stor andel av disse pasientene diskuteres i Valve Multidisciplinary Team Meeting, som vil gi en annen kilde til rekruttering. Dette vil foregå over en 18-måneders periode fra august 2016 til februar 2018.

Grunnlinjevurdering: vil inkludere klinisk historie, livskvalitetsspørreskjema (EQ-5D/SF-12), en 6-minutters gåtest, blodprøvetaking for hematokrit, nyrefunksjon, biomarkører (NT-pro-BNP og troponin), og biobanking (også for AL-eksklusjoner hvis skanning positiv), en urinprøve for biobanking (også for AL-ekskludering hvis skanning positiv), samt tester utført som rutinemessig preoperativ opparbeidelse (klinisk elektrokardiogram, blodtrykk for å estimere global LV etterbelastning, valvulo-arteriell impedans).

Eksponeringsmål: prevalensen av hjerteamyloid vurdert i tre armer (sAVR, TAVI og medisinsk terapi, med et sannsynlig pasientforhold på 50:150:50), ved bruk av fem undersøkelsesmodaliteter - alle kohorter (ekkokardiografi og DPD-scintigrafi); sAVR-kohort (biopsi og CMR); TAVR-kohort (EqCT); bare medisinsk terapi-kohort (i henhold til opparbeiding/utprøving før ingen intervensjonsbeslutning).

Oppfølging: 1 års oppfølging med klinisk ekkokardiogram (for sAVR- og TAVR-pasienter) og/eller telefonintervju for alle pasienter (hvis ikke utført personlig på tidspunktet for ekkokardiogrammet). Dette vil inkludere et oppfølgingskvalitetsspørreskjema i henhold til grunnlinjen. Ved oppmøte på klinikk eller ekkokardiogram vil det også bli utført en 6-minutters gåtest. MACE- og dødelighetsendepunkter vil også bli identifisert.