Az okkult szívamiloid szerepe aorta szűkületben szenvedő időseknél. (ATTRact-AS)

BEVEZETÉS

A calcific aorta stenosis (AS) a leggyakoribb billentyűbetegség nyugaton, a 75 év feletti betegeknél 2,8%-os prevalenciával. A súlyos AS-vel járó tüneteket követően az eredmény rossz, kivéve, ha a billentyűt sebészeti úton (sAVR) vagy transzkatéteres aortabillentyű cserével (TAVR) cserélik ki, amelyet túlnyomórészt idős betegeknél alkalmaznak, akiknél a műtétet túl nagy kockázatnak ítélik.

A szisztémás amiloidózis egy multiszisztémás betegség, amelyet abnormálisan hajtogatott fehérje extracelluláris lerakódása jellemez, ami idővel progresszív szervi diszfunkcióhoz vezet. Ezek a fehérjelerakódások megkötik a kongói vörös foltot, és polarizált fényben kórokozó almazöld kettős törést eredményeznek. Ezeknél a betegeknél a szívérintés a morbiditás és mortalitás vezető oka. A transztiretin lerakódás miatti amiloidózis (ATTR) oka lehet a vad típusú transztiretin amiloid lerakódás, más néven szenilis szisztémás amiloidózis, amely túlnyomórészt a szívben halmozódik fel. Az elsődleges könnyű lánc (AL) amiloidózis és az örökletes transztiretin amiloidózis szintén hatással lehet a szívre.

A vad típusú ATTR (wtATTR) amiloid lerakódás a 85 év feletti egyének akár 25%-ánál is jelen van a boncoláskor. A mai napig ez nem több, mint egy tudományos megfigyelés, de a technológia megváltoztatja ezt: a szív képalkotás, különösen a kardiovaszkuláris mágneses rezonancia (CMR) és a 99mTc-3,3-difoszfono-1,2-propán-dikarbonsav (DPD) szcintigráfia képes most fedezze fel a betegség antemortemjét, ami jelentősen növeli a nemzeti tudatosságot. Jelentős előrelépés történt az amiloidózis kezelésében is. Számos gyógyszer van klinikai vizsgálatban, beleértve az új antiszensz és interferáló RNS-terápiákat, amelyek akár 80-90%-kal is csökkenthetik a TTR termelését. Szintén a láthatáron vannak olyan kezelések, amelyek elősegítik a kialakult amiloid kiürülését, nevezetesen a monoklonális anti-SAP (szérum amiloid P komponens) antitesteket. Annak ellenére, hogy a wtATTR amiloid lerakódások prevalenciája a boncolás során előfordult, klinikai jelentőségüket és a súlyos AS prognosztikai hatását nem vizsgálták.

Egyidejűleg fennálló szívamiloid és AS. Tekintettel a wtATTR prevalenciájára a nyolcéveseknél a boncoláskor, az AS és a wtATTR valószínűleg együtt léteznek – a szakirodalomnak korai bizonyítékai vannak erre. Egy 20 AS-ban szenvedő betegből álló csoportban, akiken TAVI-n estek át, majd billentyűkiültetésen estek át a boncoláskor (n=17) vagy műtéten (n=3), a betegek harmadánál szívamiloidot találtak, és úgy gondolták, hogy hozzájárul a halálhoz. a többség. Kutatásunk is ezt támasztja alá – a „RELIEF-AS” tanulmány. 146 súlyos AS-ban szenvedő, sAVR-en átesett betegnél 6 betegnél találtunk szív amiloid lerakódást. Mindegyik wtATTR volt, mind calcific AS, a legfiatalabb beteg 69 éves volt. Átfogó képalkotást végeztünk, amely diagnosztikus képalkotó hierarchiát mutatott: az echokardiográfia nem járult hozzá, a CMR az esetek harmadát mutatta ki, míg a DPD szcintigráfia mind a négy vizsgált betegnél pozitív volt (2 ember halt meg a vizsgálat előtt). A biopsziás ATTR lerakódások prognosztikaiak voltak és a kedvezőtlen kimenetel legerősebb előrejelzője - függetlenül az infiltráció mértékétől vagy annak képalkotó kimutatásától: sAVR után 50% wtATTR-rel halt meg 1 évvel, míg 9% anélkül (p<0,001). Az okkult amiloid szerepet játszik abban is, hogy TAVR-betegeknél pacemakerre van szükség.

A TAVI elérhetősége kibővítette azoknak az egyéneknek a körét, akik számára előnyös lehet az AS elleni beavatkozás, meghosszabbítva az életet. A TAVR-betegek általában idősebbek, így nagyobb valószínűséggel rendelkeznek wtATTR-vel. Egy nemrégiben készült kivonat 16%-os (férfiaknál 23%) szívamiloid prevalenciát talált a TAVR-en átesett betegeknél (n=75) 99mTc-pirofoszfát szcintigráfia (PYP, az USA-ban kapható csontnyomkövető, ami valószínűleg rosszabb, mint a DPD) alkalmazásával. . A WtATTR a megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF) járó szívelégtelenség egyre inkább elismert oka. DPD-szcintigráfia 120, 12 mm-es bal kamrai falvastagsággal és 50%-os EF-értékkel rendelkező betegnél végzett DPD-szcintigráfia azt mutatta, hogy 16 betegnél (13,3%) mérsékelt vagy súlyos szívizom felvételt észleltek.

Miért kell a wtTTR amiloidot kimutatni súlyos AS-ben? A wtATTR-nek két külön aspektusa van az AS-ben. Először is, a mérsékelt AS-ban szenvedő betegek wtATTR-je utánozhatja a súlyos AS-t (különösen alacsony áramlású, alacsony gradiens), téves diagnózist okozva. Másodszor, a wtATTR maga is betegségmódosító lehet, ami súlyosabb fenotípushoz vezet, több szívelégtelenséggel, szívritmuszavarral és magasabb mortalitással. Úgy gondoljuk, hogy az Egyesült Királyságban nagy, ma már kimutatható idős betegek populációja él sAVR-en vagy TAVR-en jelentős okkult amiloiddal. Ez befolyásolhatja a terápiás lehetőségeket (TAVR vs sAVR vs orvosi terápia), a beavatkozás időzítését és a gyógyszereket – specifikus amiloid terápiákat, kerülendő gyógyszereket (pl. digoxin és diltiazem).

Hogyan lehet észlelni a wtATTR-t? Számos technika létezik a szív wtATTR kimutatására. Mindegyiknek megvannak a maga előnyei és hátrányai, különböző bizonyítékokkal. Kezdeti vizsgálatunk három képalkotó módszert és biopsziát használt a szív amiloid jelenlétének kimutatására a sAVR-ben. A DPD szcintigráfia volt a legjobb képalkotó módszer, a legmagasabb diagnosztikai érzékenységgel. Manapság egyre több bizonyíték áll rendelkezésre, amelyek alátámasztják a DPD-szcintigráfiát, mint a szív ATTR diagnosztizálására választott nem invazív vizsgálatot. Egy közelmúltban végzett, több mint 1000 beteg bevonásával végzett többcentrikus vizsgálat kimutatta, hogy a csontszcintigráfia >99%-os érzékenységgel rendelkezik a szív ATTR-lerakódásaira, és azt javasolták, hogy szerepet kell játszania az állapot diagnosztizálásában anélkül, hogy szükség lenne invazív szívbiopsziára, amelyet korábban szívelégtelenségnek tekintettek. aranystandard.

A kutatók a közelmúltban új modalitást hoztak létre: az egyensúlyi kontrasztos komputertomográfiát (EqCT), amelyhez egyetlen extra képadatkészletet kell készíteni a szívről 5 perccel a rutin TAVR feldolgozó CT-felvételek készítése után. Az EqCT-vel számított extracelluláris térfogatfrakció (ECV) 53 betegnél 100%-ban megkülönböztette a szív amiloid érintettségét és az AS-ben szenvedő betegeket.

A PRÓBA CÉLKITŰZÉSEI

Hipotézis:

Azoknál az időseknél, akiknél súlyos AS-ban szenvednek beavatkozást (TAVR, sAVR), a wtATTR:

• Gyakori.
• Rosszabb prognózist jelez.
• Nem invazív módon megbízhatóan kimutatható.

Cél:

A prevalencia, klinikai hatás (eljárási szövődmények, tünetválasz aortabillentyű cseréjére, 1 éves mortalitás) és lehetséges képalkotási hely (DPD szcintigráfia, ECV CT-vel, CMR és echokardiográfia) megerősítésére okkult amiloidban súlyos AS-ban.

TANULÁSI TERV

Tervezés: prospektív megfigyelési kohorsz 1 éves követéssel.

Populáció: a 75 éves vagy idősebb, súlyos AS-ban szenvedő betegek a Barts Heart Centerbe utalták be a beavatkozás megfontolását (sAVR vagy TAVR), vagy az oxfordi John Radcliffe Kórházba utaltak be TAVR megfontolására.

Javasolt mintanagyság: kétközpontú vizsgálat (Barts Heart Center és a John Radcliffe Hospital), 250 beteg.

Toborzás: a betegeket az Általános Kardiológiai, a TAVR és a Cardiothoracic Surgery Ambulanciákról toborozzák. E betegek nagy részét megvitatják a Valve Multidiszciplináris Team Meetingen, amely újabb forrást jelent majd a toborzáshoz. Erre egy 18 hónapos időszak alatt kerül sor, 2016 augusztusától 2018 februárjáig.

Kiindulási értékelés: magában foglalja a klinikai előzményeket, az életminőség kérdőívet (EQ-5D/SF-12), egy 6 perces séta tesztet, vérmintát a hematokrit, a vesefunkció, a biomarkerek (NT-pro-BNP és troponin), valamint biobank vizsgálat (pozitív szkennelés esetén az AL kizárására is), vizeletminta biobankoláshoz (pozitív szkennelés esetén AL kizárására is), valamint a rutin műtét előtti vizsgálatként végzett vizsgálatok (klinikai elektrokardiogram, vérnyomás a globális LV becsléséhez utóterhelés, billentyű-artériás impedancia).

Az expozíció mértéke: a szív amiloid prevalenciája három karon (sAVR, TAVI és orvosi terápia, 50:150:50 valószínű betegaránnyal) értékelve, öt vizsgálati móddal - minden kohorsz (echokardiográfia és DPD szcintigráfia); sAVR kohorsz (biopszia és CMR); TAVR kohorsz (EqCT); orvosi terápia csak kohorsz (a beavatkozási döntés meghozatala előtti feldolgozás/próba szerint).

Nyomon követés: 1 éves követés klinikai echokardiogrammal (sAVR és TAVR betegek esetén) és/vagy telefonos interjú minden betegnél (ha nem személyesen az echokardiogramm alkalmával). Ez magában foglal egy nyomon követési életminőség-kérdőívet az alaphelyzetnek megfelelően. Klinikán való megjelenés vagy echokardiográfia esetén 6 perces séta tesztet is végeznek. A MACE és a mortalitási végpontok is azonosításra kerülnek.