Rollen av ockult hjärtamyloid hos äldre med aortastenos. (ATTRact-AS)

INTRODUKTION

Calcific aortastenos (AS) är den vanligaste klaffsjukdomen i väst med en prevalens på 2,8 % hos patienter över 75 år. När symtomatiskt med svår AS är resultatet dåligt, såvida inte klaffen byts ut kirurgiskt (sAVR) eller via transkateter aortaklaffsersättning (TAVR), som främst används hos äldre patienter för vilka operation bedöms vara för hög risk.

Systemisk amyloidos är en multisystemsjukdom som kännetecknas av extracellulär avsättning av onormalt veckat protein, vilket med tiden resulterar i progressiv organdysfunktion. Dessa proteinavlagringar binder den röda fläcken från Kongo, vilket ger den patognomoniska äppelgröna dubbelbrytningen under polariserat ljus. Hjärtpåverkan är den främsta orsaken till sjuklighet och dödlighet hos dessa patienter. Amyloidos på grund av transtyretindeposition (ATTR) kan bero på vildtypstranstyretin-amyloidavlagringar, även känd som senil systemisk amyloidos, som övervägande ackumuleras i hjärtat. Primär lätt kedja (AL) amyloidos och ärftlig transtyretin amyloidos kan också påverka hjärtat.

Amyloidavsättning av vildtyp ATTR (wtATTR) finns hos upp till 25 % av individer över 85 år vid obduktion. Hittills har detta inte varit mer än en akademisk observation, men tekniken förändrar detta: hjärtavbildning, särskilt kardiovaskulär magnetisk resonans (CMR) och 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylsyra (DPD) scintigrafi, kan nu upptäcka sjukdomen antemortem, som skapar en stor ökning av den nationella medvetenheten. Det görs också betydande framsteg i behandlingen av amyloidos. Det finns flera läkemedel i kliniska prövningar inklusive nya antisense och störande RNA-terapi som kan minska produktionen av TTR med upp till 80-90%. På horisonten finns också behandlingar för att främja eliminering av etablerad amyloid, särskilt inklusive monoklonala anti-SAP (serum amyloid P-komponent) antikroppar. Trots förekomsten av wtATTR-amyloidavlagringar vid obduktion, har deras kliniska betydelse och prognostiska effekter av svår AS inte undersökts.

Samexisterande hjärtamyloid och AS. Med tanke på förekomsten av wtATTR hos octogenarians vid obduktion, kommer AS och wtATTR sannolikt att samexistera - litteraturen har tidiga bevis för detta. I en kohort av 20 patienter med AS, som hade genomgått TAVI och därefter klaffexplantation vid obduktion (n=17) eller operation (n=3), hittades hjärtamyloid hos en tredjedel av dessa patienter och ansågs bidra till döden i majoriteten. Vår forskning stödjer också detta - "RELIEF-AS"-studien. Hos 146 patienter med svår AS som genomgick sAVR fann vi hjärtamyloidavlagringar hos 6 patienter. Alla var wtATTR, alla calcific AS, där den yngsta patienten var 69 år. Omfattande avbildning utfördes, som visade en diagnostisk bildhierarki: ekokardiografi var icke-bidragande, CMR upptäckte en tredjedel av fallen, medan DPD-scintigrafi var positiv hos alla fyra patienter som skannades (2 dog före testet). Biopsi-ATTR-avlagringar var prognostiska och den starkaste prediktorn för ogynnsamt resultat - oavsett infiltrationsgrad eller dess avbildningsdetektion: post sAVR 50 % med wtATTR dog med 1 år mot 9 % utan (p<0,001). Ockult amyloid har också varit inblandad i behovet av pacemakers hos TAVR-patienter.

Tillgängligheten av TAVI har utökat utbudet av individer som kan dra nytta av intervention för AS, vilket förlänger livet. TAVR-patienter är i allmänhet äldre så det är mer benägna att ha wtATTR. En nyligen publicerad sammanfattning fann en 16% (23% hos män) prevalens av hjärtamyloid hos patienter som genomgår TAVR (n=75) med 99mTc-pyrofosfatscintigrafi (PYP, ett benspårämne tillgängligt i USA, vilket möjligen är sämre än DPD) . WtATTR är också en alltmer erkänd orsak till hjärtsvikt med konserverad ejektionsfraktion (HFpEF). DPD-scintigrafi hos 120 inlagda patienter som också hade LV-väggtjocklek ≥12 mm och en EF ≥50 %, visade att 16 patienter (13,3 %) visade måttligt till svårt myokardialt upptag.

Varför upptäcka wtTTR amyloid vid svår AS? Det finns två separata aspekter av wtATTR i AS. För det första kan wtATTR hos patienter med måttlig AS efterlikna svår AS, (särskilt lågflöde, låggradient) vilket orsakar feldiagnos. För det andra kan wtATTR i sig vara en sjukdomsmodifierare, vilket leder till en allvarligare fenotyp med mer hjärtsvikt, arytmi och högre dödlighet. Vi tror att det finns en stor, nu detekterbar, brittisk population av äldre patienter som genomgår sAVR eller TAVR med en betydande ockult amyloid. Detta kan påverka terapeutiska alternativ (TAVR vs sAVR vs medicinsk terapi), tidpunkt för ingrepp och medicinering - specifika amyloidterapier, läkemedel att undvika (t.ex. digoxin och diltiazem).

Hur upptäcker man wtATTR? Det finns flera tekniker som kan detektera hjärt-wtATTR. Var och en har sina för- och nackdelar med olika evidensbaser. Vår första studie använde tre avbildningsmodaliteter och biopsi för att detektera närvaron av hjärtamyloid i sAVR. DPD-scintigrafi var den överlägsna avbildningsmodaliteten, med den högsta diagnostiska känsligheten. Det finns nu en snabbt växande mängd bevis som stöder DPD-scintigrafi som den icke-invasiva undersökningen av valet för att diagnostisera hjärt-ATTR. En nyligen genomförd multicenterstudie av över 1 000 patienter visade att benscintigrafi hade en >99 % känslighet för hjärt-ATTR-avlagringar och de föreslog att det skulle ha en roll vid diagnostisering av tillståndet utan behov av invasiv hjärtbiopsi, vilket tidigare har ansetts vara guldstandard.

Utredarna har nyligen skapat en ny modalitet: jämviktskontrastdatortomografi (EqCT), som kräver att en enda extra bilduppsättning av hjärtat tas 5 minuter efter att rutinmässiga TAVR-upparbetnings-CT-bilder har tagits. Extracellulär volymfraktion (ECV) beräknad med EqCT särskiljde 100 % mellan hjärtamyloidinblandning och patienter med AS hos 53 patienter.

FÖRSÖKSMÅL

Hypotes:

Hos äldre med svår AS som övervägs för intervention (TAVR, sAVR), är wtATTR:

• Allmänning.
• Förmedlar en sämre prognos.
• Kan på ett tillförlitligt sätt detekteras icke-invasivt.

Syfte:

För att bekräfta prevalensen, klinisk påverkan (procedurkomplikationer, symtomsvar på aortaklaffbyte, 1-års mortalitet) och potentiell plats för avbildning (DPD-scintigrafi, ECV genom CT, CMR och ekokardiografi) i ockult amyloid vid svår AS.

STUDIEPLAN

Design: prospektiv observationskohort med 1 års uppföljning.

Population: patienter 75 år eller äldre med svår AS hänvisas till Barts Heart Center för övervägande för intervention (sAVR eller TAVR) eller remitteras till John Radcliffe Hospital i Oxford för övervägande av TAVR.

Föreslagen urvalsstorlek: studie med två centrum (Barts Heart Center och John Radcliffe Hospital), 250 patienter.

Rekrytering: patienter kommer att rekryteras från allmän kardiologi, TAVR och hjärtkirurgiska polikliniker. En stor del av dessa patienter diskuteras i Valve Multidisciplinary Team Meeting, vilket kommer att ge ytterligare en rekryteringskälla. Detta kommer att ske under en 18-månadersperiod från augusti 2016 till februari 2018.

Baslinjebedömning: kommer att inkludera klinisk historia, livskvalitets frågeformulär (EQ-5D/SF-12), ett 6-minuters promenadtest, blodprovstagning för hematokrit, njurfunktion, biomarkörer (NT-pro-BNP och troponin) och biobanking (även för AL-uteslutningar om scanning positivt), ett urinprov för biobanking (även för AL-uteslutning om scanning positiva), samt tester som utförs som rutinmässig preoperativ upparbetning (kliniskt elektrokardiogram, blodtryck för att uppskatta global LV efterbelastning, valvulo-arteriell impedans).

Exponeringsmått: prevalensen av hjärtamyloid bedömd i tre armar (sAVR, TAVI och medicinsk terapi, med ett troligt patientförhållande på 50:150:50), med hjälp av fem undersökningsmetoder - alla kohorter (ekokardiografi och DPD-scintigrafi); sAVR-kohort (biopsi och CMR); TAVR-kohort (EqCT); endast medicinsk terapi-kohort (enligt upparbetning/prövning innan beslut om intervention inte fattas).

Uppföljning: 1-års uppföljning med kliniskt ekokardiogram (för sAVR- och TAVR-patienter) och/eller telefonintervju för alla patienter (om det inte utförs personligen vid tidpunkten för ekokardiogrammet). Detta kommer att inkludera ett uppföljningsformulär för livskvalitet enligt baslinjen. Om du besöker kliniken eller ekokardiogram kommer ett 6-minuters promenadtest också att utföras. MACE- och mortalitetsändpunkter kommer också att identifieras.