Rola okultystycznego amyloidu sercowego u osób starszych ze zwężeniem zastawki aortalnej. (ATTRact-AS)

WSTĘP

Wapniejące zwężenie aorty (AS) jest najczęstszą chorobą zastawkową na Zachodzie z częstością występowania 2,8% u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Po pojawieniu się objawów z ciężkim AS rokowanie jest złe, chyba że zastawka zostanie wymieniona chirurgicznie (sAVR) lub przezcewnikową wymianę zastawki aortalnej (TAVR), co jest stosowane głównie u pacjentów w podeszłym wieku, u których operacja jest uważana za zbyt ryzykowną.

Amyloidoza układowa jest chorobą wieloukładową, charakteryzującą się zewnątrzkomórkowym odkładaniem się nieprawidłowo sfałdowanych białek, co z czasem prowadzi do postępującej dysfunkcji narządowej. Te osady białkowe wiążą plamę czerwieni Kongo, wytwarzając patognomoniczne jabłkowo-zielone dwójłomność w świetle spolaryzowanym. Zajęcie serca jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności u tych pacjentów. Amyloidoza spowodowana odkładaniem się transtyretyny (ATTR) może być spowodowana złogami amyloidu transtyretyny typu dzikiego, znanym również jako amyloidoza starcza układowa, która gromadzi się głównie w sercu. Pierwotna amyloidoza łańcuchów lekkich (AL) i dziedziczna amyloidoza transtyretynowa mogą również wpływać na serce.

Odkładanie się amyloidu ATTR typu dzikiego (wtATTR) jest obecne nawet u 25% osób w wieku powyżej 85 lat podczas sekcji zwłok. Do tej pory było to jedynie obserwacja akademicka, ale technologia to zmienia: obrazowanie serca, w szczególności rezonans magnetyczny układu krążenia (CMR) i scyntygrafia kwasu 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksylowego (DPD), może teraz wykryć chorobę przedśmiertną, która generuje znaczny wzrost świadomości narodowej. Istnieją również znaczne postępy w leczeniu amyloidozy. Istnieje kilka leków w badaniach klinicznych, w tym nowe antysensowne i interferujące RNA terapeutyczne, które mogą zmniejszyć produkcję TTR nawet o 80-90%. Na horyzoncie są również terapie promujące klirens ustalonego amyloidu, w szczególności obejmujące monoklonalne przeciwciała anty-SAP (składnik P amyloidu surowicy). Pomimo występowania złogów amyloidu wtATTR podczas sekcji zwłok, ich znaczenie kliniczne i wpływ prognostyczny w ciężkiej AS nie zostały zbadane.

Współistniejący amyloid sercowy i AS. Biorąc pod uwagę częstość występowania wtATTR u osiemdziesięciolatków podczas sekcji zwłok, AS i wtATTR prawdopodobnie współistnieją – literatura ma na to wczesne dowody. W kohorcie 20 pacjentów z ZA, którzy przeszli TAVI, a następnie eksplantację zastawki podczas sekcji zwłok (n=17) lub zabiegu chirurgicznego (n=3), amyloid sercowy wykryto u jednej trzeciej z tych pacjentów i uważano, że przyczynia się on do śmierci w większość. Potwierdzają to również nasze badania – badanie „RELIEF-AS”. U 146 pacjentów z ciężką AS poddawanych sAVR, u 6 pacjentów znaleźliśmy złogi amyloidu w sercu. Wszystkie były wtATTR, wszystkie zwapniały AS, a najmłodszy pacjent miał 69 lat. Wykonano kompleksowe badanie obrazowe, które wykazało hierarchię obrazowania diagnostycznego: echokardiografia była nieskładkowa, CMR wykryła jedną trzecią przypadków, podczas gdy scyntygrafia DPD była dodatnia u wszystkich czterech przeskanowanych pacjentów (2 zmarło przed badaniem). Złogi ATTR z biopsji były prognostykami i najsilniejszymi predyktorami niekorzystnego wyniku – niezależnie od stopnia nacieku lub jego wykrycia obrazowego: po sAVR 50% z wtATTR zmarło o 1 rok vs 9% bez (p<0,001). Ukryty amyloid jest również zaangażowany w potrzebę stosowania rozruszników serca u pacjentów z TAVR.

Dostępność TAVI rozszerzyła krąg osób, które mogą odnieść korzyści z interwencji w AS, przedłużając życie. Pacjenci z TAVR są na ogół starsi, więc prawdopodobieństwo wystąpienia wtATTR jest większe. W jednym z ostatnich abstraktów stwierdzono 16% (23% u mężczyzn) częstość występowania amyloidu sercowego u pacjentów poddawanych TAVR (n=75) za pomocą scyntygrafii z pirofosforanem 99mTc (PYP, znacznik kości dostępny w USA, który prawdopodobnie jest gorszy od DPD). . WtATTR jest również coraz częściej rozpoznawaną przyczyną niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). Scyntygrafia DPD u 120 hospitalizowanych pacjentów z grubością ściany LV ≥12 mm i EF ≥50% wykazała, że ​​u 16 pacjentów (13,3%) stwierdzono wychwyt mięśnia sercowego od umiarkowanego do ciężkiego.

Po co wykrywać amyloid wtTTR w ciężkim AS? Istnieją dwa oddzielne aspekty wtATTR w AS. Po pierwsze, wtATTR u pacjentów z umiarkowanym AS może naśladować ciężki AS (szczególnie niski przepływ, niski gradient), powodując błędne rozpoznanie. Po drugie, sam wtATTR może być modyfikatorem choroby, prowadzącym do cięższego fenotypu z większą niewydolnością serca, arytmią i wyższą śmiertelnością. Uważamy, że w Wielkiej Brytanii istnieje duża, obecnie wykrywalna populacja starszych pacjentów poddawanych sAVR lub TAVR ze znacznym utajonym amyloidem. Może to mieć wpływ na opcje terapeutyczne (TAVR vs sAVR vs terapia medyczna), czas interwencji i leki - specyficzne terapie amyloidowe, leki, których należy unikać (np. digoksyna i diltiazem).

Jak wykryć wtATTR? Istnieje wiele technik, które mogą wykryć sercowy wtATTR. Każdy ma swoje zalety i wady z różnymi podstawami dowodowymi. W naszym wstępnym badaniu wykorzystaliśmy trzy metody obrazowania i biopsję w celu wykrycia obecności amyloidu sercowego w sAVR. Scyntygrafia DPD była najlepszą metodą obrazowania, charakteryzującą się najwyższą czułością diagnostyczną. Istnieje obecnie szybko rosnąca liczba dowodów potwierdzających, że scyntygrafia DPD jest nieinwazyjnym badaniem z wyboru w diagnostyce ATTR serca. Niedawne wieloośrodkowe badanie z udziałem ponad 1000 pacjentów wykazało, że scyntygrafia kości ma >99% czułość w wykrywaniu złogów ATTR w sercu i zaproponowali, że powinna odgrywać rolę w diagnozowaniu stanu bez konieczności inwazyjnej biopsji serca, która wcześniej była uważana za złoty standard.

Badacze stworzyli niedawno nową metodę: równowagową tomografię komputerową z kontrastem (EqCT), która wymaga wykonania jednego dodatkowego zestawu danych obrazu serca 5 minut po wykonaniu rutynowych zdjęć CT z TAVR. Frakcja objętości pozakomórkowej (ECV) obliczona za pomocą EqCT pozwoliła na 100% rozróżnienie między zajęciem amyloidu serca a pacjentami z ZA u 53 pacjentów.

CELE PRÓBY

Hipoteza:

U osób w podeszłym wieku z ciężką AS, u których rozważa się interwencję (TAVR, sAVR), wtATTR wynosi:

• Wspólny.
• Przekazuje gorszą prognozę.
• Może być niezawodnie wykrywany nieinwazyjnie.

Cel:

Potwierdzenie częstości występowania, wpływu klinicznego (powikłania po zabiegach, odpowiedź objawowa na wymianę zastawki aortalnej, śmiertelność 1-roczna) oraz potencjalnego miejsca badań obrazowych (scyntygrafia DPD, ECV przez CT, CMR i echokardiografia) w utajonym amyloidzie w ciężkiej AS.

PLAN STUDIÓW

Projekt: prospektywna kohorta obserwacyjna z roczną obserwacją.

Populacja: pacjenci w wieku 75 lat lub starsi z ciężką AS skierowani do Barts Heart Center w celu rozważenia interwencji (sAVR lub TAVR) lub skierowani do John Radcliffe Hospital w Oksfordzie w celu rozważenia TAVR.

Proponowana wielkość próby: badanie w dwóch ośrodkach (Barts Heart Center i John Radcliffe Hospital), 250 pacjentów.

Rekrutacja: pacjenci będą rekrutowani z Poradni Kardiologii Ogólnej, TAVR i Kardiochirurgii. Duża część tych pacjentów jest omawiana na spotkaniu zespołu wielodyscyplinarnego Valve, które zapewni kolejne źródło rekrutacji. Będzie to miało miejsce w okresie 18 miesięcy od sierpnia 2016 do lutego 2018.

Ocena wyjściowa: będzie obejmowała wywiad kliniczny, Kwestionariusz Jakości Życia (EQ-5D/SF-12), test 6-minutowego marszu, pobranie krwi na hematokryt, czynność nerek, biomarkery (NT-pro-BNP i troponina) oraz biobankowanie (również w celu wykluczenia AL, jeśli wynik skanowania jest pozytywny), próbki moczu do biobankowania (również w celu wykluczenia AL, jeśli wynik skanowania jest pozytywny), a także testy wykonywane jako rutynowe badanie przedoperacyjne (elektrokardiogram kliniczny, ciśnienie krwi w celu oszacowania globalnej LV obciążenie następcze, impedancja zastawkowo-tętnicza).

Miary narażenia: częstość występowania amyloidu sercowego oceniana w trzech ramionach (sAVR, TAVI i terapia medyczna, przy prawdopodobnym stosunku pacjentów wynoszącym 50:150:50), przy użyciu pięciu metod badawczych – wszystkie kohorty (echokardiografia i scyntygrafia DPD); kohorta sAVR (biopsja i CMR); kohorta TAVR (EqCT); kohorta tylko z terapią medyczną (zgodnie z badaniem/próbą przed podjęciem decyzji o braku interwencji).

Obserwacja: roczna obserwacja z klinicznym echokardiogramem (dla pacjentów z sAVR i TAVR) i/lub wywiadem telefonicznym dla wszystkich pacjentów (jeśli nie została przeprowadzona osobiście w czasie echokardiografii). Będzie to obejmowało uzupełnienie Kwestionariusza Jakości Życia zgodnie z wartością wyjściową. W przypadku wizyty w poradni lub echokardiografii zostanie również przeprowadzony test 6-minutowego marszu. Określone zostaną również punkty końcowe MACE i śmiertelności.