El papel del amiloide cardiaco oculto en los ancianos con estenosis aórtica. (ATTRact-AS)

INTRODUCCIÓN

La estenosis aórtica (EA) calcificada es la valvulopatía más frecuente en occidente con una prevalencia del 2,8% en pacientes mayores de 75 años. Una vez sintomático con AS grave, el resultado es malo, a menos que la válvula se reemplace quirúrgicamente (sAVR) o mediante reemplazo de válvula aórtica transcatéter (TAVR), que se usa predominantemente en pacientes de edad avanzada para quienes la cirugía se considera de demasiado alto riesgo.

La amiloidosis sistémica es una enfermedad multisistémica caracterizada por el depósito extracelular de proteína anormalmente plegada, que con el tiempo da como resultado una disfunción orgánica progresiva. Estos depósitos de proteínas se unen a la tinción de rojo Congo, produciendo la birrefringencia verde manzana patognomónica bajo luz polarizada. La afectación cardíaca es la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. La amiloidosis debida al depósito de transtiretina (ATTR) puede deberse a depósitos de amiloide de transtiretina de tipo salvaje, también conocida como amiloidosis sistémica senil, que se acumula predominantemente en el corazón. La amiloidosis primaria de cadena ligera (AL) y la amiloidosis hereditaria por transtiretina también pueden afectar el corazón.

El depósito de amiloide ATTR de tipo salvaje (wtATTR) está presente en hasta un 25% de las personas mayores de 85 años en la autopsia. Hasta la fecha, esto no ha sido más que una observación académica, pero la tecnología está cambiando esto: las imágenes cardíacas, en particular la resonancia magnética cardiovascular (CMR) y la gammagrafía con ácido 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD), pueden Actualmente se detecta la enfermedad antemortem, lo que está generando un importante aumento de la conciencia nacional. También se están realizando avances significativos en el tratamiento de la amiloidosis. Hay varios fármacos en ensayo clínico, incluidos nuevos tratamientos antisentido y ARN de interferencia que pueden reducir la producción de TTR hasta en un 80-90%. También en el horizonte están los tratamientos para promover la eliminación del amiloide establecido, en particular, incluidos los anticuerpos monoclonales anti-SAP (componente sérico de amiloide P). A pesar de la prevalencia de los depósitos de amiloide wtATTR en la autopsia, no se ha explorado su importancia clínica ni su impacto pronóstico en la EA grave.

Amiloide cardíaco y AS coexistentes. Dada la prevalencia de wtATTR en octogenarios en la autopsia, es probable que coexistan AS y wtATTR; la literatura tiene evidencia preliminar de esto. En una cohorte de 20 pacientes con AS, que se habían sometido a TAVI y posteriormente a la explantación de válvula en la autopsia (n=17) o cirugía (n=3), se encontró amiloide cardíaco en un tercio de estos pacientes y se pensó que contribuía a la muerte en la mayoría. Nuestra investigación también respalda esto: el estudio "RELIEF-AS". En 146 pacientes con EA grave sometidos a sAVR, encontramos depósitos de amiloide cardíaco en 6 pacientes. Todos eran wtATTR, todos AS calcificados, y el paciente más joven tenía 69 años. Se realizó una imagenología integral, que mostró una jerarquía diagnóstica por imagen: la ecocardiografía fue no contributiva, la RMC detectó un tercio de los casos, mientras que la gammagrafía con DPD fue positiva en los 4 pacientes explorados (2 fallecieron antes de la prueba). Los depósitos de ATTR de biopsia fueron pronósticos y el predictor más fuerte de resultado adverso, independientemente del grado de infiltración o su detección por imágenes: después de sAVR, el 50 % con wtATTR murió al cabo de 1 año frente al 9 % sin (p<0,001). El amiloide oculto también se ha implicado en la necesidad de marcapasos en pacientes con TAVR.

La disponibilidad de TAVI ha ampliado la gama de individuos que pueden beneficiarse de la intervención para AS, prolongando la vida. Los pacientes de TAVR generalmente son mayores, por lo que es más probable que tengan wtATTR. Un resumen reciente encontró una prevalencia del 16 % (23 % en hombres) de amiloide cardíaco en pacientes sometidos a TAVR (n = 75) mediante gammagrafía con 99mTc-pirofosfato (PYP, un marcador óseo disponible en los EE. UU., que posiblemente sea inferior a DPD) . WtATTR también es una causa cada vez más reconocida de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF). La gammagrafía DPD en 120 pacientes hospitalizados que además tenían un grosor de la pared del VI ≥ 12 mm y una FE ≥ 50% mostró que 16 pacientes (13,3%) presentaban captación miocárdica moderada a severa.

¿Por qué detectar amiloide wtTTR en AS grave? Hay dos aspectos separados de wtATTR en AS. En primer lugar, la wtATTR en pacientes con EA moderada puede simular EA grave (particularmente de bajo flujo y bajo gradiente), lo que provoca un diagnóstico erróneo. En segundo lugar, la wtATTR puede ser en sí misma un modificador de la enfermedad, lo que conduce a un fenotipo más grave con más insuficiencia cardíaca, arritmia y mayor mortalidad. Creemos que hay una gran población del Reino Unido, ahora detectable, de pacientes de edad avanzada que se someten a sAVR o TAVR con un amiloide oculto significativo. Esto podría influir en las opciones terapéuticas (TAVR frente a sAVR frente a terapia médica), el momento de la intervención y los medicamentos: terapias específicas de amiloide, fármacos a evitar (p. digoxina y diltiazem).

¿Cómo detectar wtATTR? Existen múltiples técnicas que podrían detectar la wtATTR cardiaca. Cada uno tiene sus pros y sus contras con diferentes bases de evidencia. Nuestro estudio inicial utilizó tres modalidades de imagen y biopsia para detectar la presencia de amiloide cardíaco en sAVR. La gammagrafía DPD fue la modalidad de imagen superior, con la mayor sensibilidad diagnóstica. Ahora existe un cuerpo de evidencia en rápido crecimiento que respalda la gammagrafía DPD como la investigación no invasiva de elección para diagnosticar la ATTR cardíaca. Un estudio multicéntrico reciente de más de 1000 pacientes mostró que la gammagrafía ósea tenía una sensibilidad >99 % para los depósitos cardíacos de ATTR y propusieron que debería tener un papel en el diagnóstico de la afección sin necesidad de una biopsia cardíaca invasiva, que anteriormente se consideraba la Estándar dorado.

Los investigadores han creado recientemente una nueva modalidad: la tomografía computarizada de contraste de equilibrio (EqCT), que requiere que se tome un único conjunto de datos de imágenes adicionales del corazón 5 minutos después de que se tomen las imágenes de TC de trabajo de TAVR de rutina. La fracción de volumen extracelular (ECV) calculada por EqCT discriminó el 100 % entre la afectación del amiloide cardíaco y los pacientes con AS en 53 pacientes.

OBJETIVOS DEL ENSAYO

Hipótesis:

En los ancianos con EA grave que se consideran para intervención (TAVR, sAVR), wtATTR es:

• Común.
• Transmite un peor pronóstico.
• Se puede detectar de forma fiable de forma no invasiva.

Apuntar:

Confirmar la prevalencia, el impacto clínico (complicaciones del procedimiento, respuesta de los síntomas al reemplazo de la válvula aórtica, mortalidad a 1 año) y el lugar potencial de las imágenes (gammagrafía DPD, ECV por TC, RMC y ecocardiografía) en amiloide oculto en EA grave.

PLAN DE ESTUDIOS

Diseño: cohorte observacional prospectiva con seguimiento de 1 año.

Población: pacientes de 75 años o más con EA grave remitidos al Barts Heart Center para consideración de intervención (sAVR o TAVR) o remitidos al John Radcliffe Hospital en Oxford para consideración de TAVR.

Tamaño de muestra propuesto: estudio de dos centros (Barts Heart Center y John Radcliffe Hospital), 250 pacientes.

Reclutamiento: los pacientes serán reclutados de Clínicas ambulatorias de Cardiología General, TAVR y Cirugía Cardiotorácica. Una gran proporción de estos pacientes se analizan en la reunión del equipo multidisciplinario de Valve, que proporcionará otra fuente de reclutamiento. Esto se llevará a cabo durante un período de 18 meses desde agosto de 2016 hasta febrero de 2018.

Evaluación inicial: incluirá historia clínica, Cuestionario de calidad de vida (EQ-5D/SF-12), prueba de caminata de 6 minutos, muestreo de sangre para hematocrito, función renal, biomarcadores (NT-pro-BNP y troponina) y biobanco (también para exclusiones AL si el escaneo es positivo), una muestra de orina para biobanco (también para exclusión AL si el escaneo es positivo), así como pruebas realizadas como parte del estudio preoperatorio de rutina (electrocardiograma clínico, presión arterial para estimar el LV global). poscarga, impedancia valvulo-arterial).

Medidas de exposición: la prevalencia de amiloide cardíaco evaluada en tres brazos (sAVR, TAVI y terapia médica, con una proporción probable de pacientes de 50:150:50), utilizando cinco modalidades de investigación: todas las cohortes (ecocardiografía y gammagrafía DPD); cohorte sAVR (biopsia y RMC); cohorte TAVR (EqCT); cohorte de tratamiento médico solamente (según el estudio/ensayo antes de la decisión de no intervención).

Seguimiento: Seguimiento de 1 año con ecocardiograma clínico (para pacientes sAVR y TAVR) y/o entrevista telefónica para todos los pacientes (si no se realizó personalmente en el momento del ecocardiograma). Esto incluirá un Cuestionario de Calidad de Vida de seguimiento según la línea de base. Si acude a consulta o ecocardiograma, también se realizará una prueba de marcha de 6 minutos. También se identificarán los criterios de valoración de MACE y mortalidad.