O Papel do Amilóide Cardíaco Oculto em Idosos com Estenose Aórtica. (ATTRact-AS)

INTRODUÇÃO

A estenose aórtica (EA) calcificada é a doença valvar mais comum no Ocidente, com prevalência de 2,8% em pacientes acima de 75 anos. Uma vez sintomático com EA grave, o resultado é ruim, a menos que a válvula seja substituída cirurgicamente (sAVR) ou via substituição transcateter da válvula aórtica (TAVR), que é predominantemente usada em pacientes idosos para os quais a cirurgia é considerada de alto risco.

A amiloidose sistêmica é uma doença multissistêmica caracterizada pela deposição extracelular de proteínas anormalmente dobradas, que ao longo do tempo resulta em disfunção orgânica progressiva. Esses depósitos de proteína ligam-se ao vermelho do Congo, produzindo a patognomônica birrefringência verde-maçã sob luz polarizada. O envolvimento cardíaco é a principal causa de morbidade e mortalidade nesses pacientes. A amiloidose devido à deposição de transtirretina (ATTR) pode ser causada por depósitos amilóides de transtirretina de tipo selvagem, também conhecidos como amiloidose sistêmica senil, que se acumula predominantemente no coração. A amiloidose primária de cadeia leve (AL) e a amiloidose hereditária de transtirretina também podem afetar o coração.

A deposição de amiloide ATTR de tipo selvagem (wtATTR) está presente em até 25% dos indivíduos com mais de 85 anos na autópsia. Até o momento, isso não passou de uma observação acadêmica, mas a tecnologia está mudando isso: imagens cardíacas, particularmente ressonância magnética cardiovascular (RMC) e cintilografia com ácido 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (DPD), podem agora detectam a doença antemortem, o que está gerando um grande aumento na conscientização nacional. Há também avanços significativos sendo feitos no tratamento da amiloidose. Existem vários medicamentos em ensaios clínicos, incluindo novos antisense e terapêuticos de RNA interferente que podem reduzir a produção de TTR em até 80-90%. Também estão no horizonte tratamentos para promover a depuração do amilóide estabelecido, incluindo anticorpos monoclonais anti-SAP (componente de amilóide P sérico). Apesar da prevalência de depósitos amiloides wtATTR na autópsia, seu significado clínico e impacto prognóstico na EA grave não foram explorados.

Amiloide cardíaco e EA coexistentes. Dada a prevalência de wtATTR em octogenários na autópsia, é provável que AS e wtATTR coexistam - a literatura tem evidências iniciais disso. Em uma coorte de 20 pacientes com EA, que foram submetidos a TAVI e subseqüentemente explante da válvula na autópsia (n=17) ou cirurgia (n=3), amiloide cardíaco foi encontrado em um terço desses pacientes e foi pensado para contribuir para a morte em a maioria. Nossa pesquisa também apóia isso - o estudo "RELIEF-AS". Em 146 pacientes com EA grave submetidos a sAVR, encontramos depósitos amiloides cardíacos em 6 pacientes. Todos eram ATTR wt, todos EA calcificados, sendo que o paciente mais jovem tinha 69 anos. Foram realizadas imagens completas, que mostraram uma hierarquia de imagem diagnóstica: a ecocardiografia não contribuiu, a RMC detectou um terço dos casos, enquanto a cintilografia DPD foi positiva em todos os quatro pacientes examinados (2 morreram antes do teste). Os depósitos ATTR da biópsia foram prognósticos e o mais forte preditor de resultado adverso - independentemente do grau de infiltração ou sua detecção de imagem: pós sAVR 50% com wtATTR morreram em 1 ano vs 9% sem (p <0,001). O amilóide oculto também foi implicado na necessidade de marcapassos em pacientes com TAVR.

A disponibilidade do TAVI ampliou o leque de indivíduos que podem se beneficiar da intervenção para EA, prolongando a vida. Os pacientes com TAVR são geralmente mais velhos, portanto, mais propensos a ter wtATTR. Um resumo recente encontrou uma prevalência de 16% (23% em homens) de amilóide cardíaca em pacientes submetidos a TAVR (n = 75) usando cintilografia com 99mTc-pirofosfato (PYP, um rastreador ósseo disponível nos EUA, que é possivelmente inferior ao DPD) . WtATTR também é uma causa cada vez mais reconhecida de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp). A cintilografia DPD em 120 pacientes hospitalizados que também apresentavam espessura da parede do VE ≥12 mm e FE ≥50%, mostrou que 16 pacientes (13,3%) apresentavam hipercaptação miocárdica moderada a grave.

Por que detectar amilóide wtTTR na EA grave? Existem dois aspectos separados do wtATTR no AS. Primeiro, wtATTR em pacientes com EA moderada pode simular EA grave (particularmente de baixo fluxo, baixo gradiente), causando erros de diagnóstico. Em segundo lugar, o próprio wtATTR pode ser um modificador da doença, levando a um fenótipo mais grave com mais insuficiência cardíaca, arritmia e maior mortalidade. Achamos que há uma grande, agora detectável, população britânica de pacientes idosos submetidos a sAVR ou TAVR com um amilóide oculto significativo. Isso pode influenciar as opções terapêuticas (TAVR vs sAVR vs terapia médica), tempo de intervenção e medicamentos - terapias amilóides específicas, medicamentos a serem evitados (p. digoxina e diltiazem).

Como detectar wtATTR? Existem várias técnicas que podem detectar wtATTR cardíaco. Cada um tem seus prós e contras com diferentes bases de evidências. Nosso estudo inicial usou três modalidades de imagem e biópsia para detectar a presença de amiloide cardíaco em sAVR. A cintilografia DPD foi a modalidade de imagem superior, com a maior sensibilidade diagnóstica. Existe agora um corpo de evidências em rápido crescimento que apóia a cintilografia DPD como a investigação não invasiva de escolha para o diagnóstico de ATTR cardíaco. Um recente estudo multicêntrico de mais de 1.000 pacientes mostrou que a cintilografia óssea tinha uma sensibilidade > 99% para depósitos cardíacos de ATTR e eles propuseram que deveria ter um papel no diagnóstico da condição sem a necessidade de biópsia cardíaca invasiva, que anteriormente era considerada a padrão-ouro.

Os investigadores criaram recentemente uma nova modalidade: tomografia computadorizada de contraste de equilíbrio (EqCT), que requer um único conjunto de dados de imagem extra do coração a ser obtido 5 minutos após a obtenção das imagens de CT de rotina do TAVR. A fração de volume extracelular (VEC) calculada pelo EqCT discriminou 100% entre o envolvimento amiloide cardíaco e pacientes com EA em 53 pacientes.

OBJETIVOS DO ENSAIO

Hipótese:

Nos idosos com EA grave considerados para intervenção (TAVR, sAVR), wtATTR é:

• Comum.
• Apresenta pior prognóstico.
• Pode ser detectado de forma confiável de forma não invasiva.

Mirar:

Confirmar a prevalência, impacto clínico (complicações do procedimento, resposta dos sintomas à substituição da válvula aórtica, mortalidade em 1 ano) e local potencial da imagem (cintilografia DPD, ECV por TC, RMC e ecocardiografia) em amiloide oculto na EA grave.

PLANO DE ESTUDO

Desenho: coorte observacional prospectiva com seguimento de 1 ano.

População: pacientes com 75 anos ou mais com EA grave encaminhados ao Barts Heart Center para consideração de intervenção (sAVR ou TAVR) ou encaminhados ao John Radcliffe Hospital em Oxford para consideração de TAVR.

Tamanho da amostra proposta: estudo em dois centros (Barts Heart Center e John Radcliffe Hospital), 250 pacientes.

Recrutamento: os pacientes serão recrutados nos Ambulatórios de Cardiologia Geral, TAVI e Cirurgia Cardiotorácica. Uma grande proporção desses pacientes é discutida na Reunião da Equipe Multidisciplinar da Valve, que fornecerá outra fonte de recrutamento. Isso acontecerá durante um período de 18 meses, de agosto de 2016 a fevereiro de 2018.

Avaliação inicial: incluirá história clínica, questionário de qualidade de vida (EQ-5D/SF-12), teste de caminhada de 6 minutos, coleta de sangue para hematócrito, função renal, biomarcadores (NT-pro-BNP e troponina) e biobanco (também para exclusões de AL se o exame for positivo), uma amostra de urina para biobanco (também para exclusão de AL se o exame for positivo), bem como testes realizados como rotina pré-operatória (eletrocardiograma clínico, pressão arterial para estimar VE global pós-carga, impedância valvulo-arterial).

Medidas de exposição: a prevalência de amilóide cardíaca avaliada em três braços (sAVR, TAVI e terapia médica, com uma proporção provável de pacientes de 50:150:50), usando cinco modalidades de investigação - todas as coortes (ecocardiografia e cintilografia DPD); coorte sAVR (biópsia e RMC); coorte TAVR (EqCT); coorte apenas de terapia médica (conforme investigação/ensaio antes da decisão de não intervenção).

Acompanhamento: acompanhamento de 1 ano com ecocardiograma clínico (para pacientes sAVR e TAVR) e/ou entrevista telefônica para todos os pacientes (se não for realizada pessoalmente no momento do ecocardiograma). Isso incluirá um questionário de qualidade de vida de acompanhamento conforme a linha de base. Se for à clínica ou ecocardiograma, também será realizado o teste de caminhada de 6 minutos. MACE e desfechos de mortalidade também serão identificados.