De rol van occult cardiaal amyloïde bij ouderen met aortastenose. (ATTRact-AS)

INVOERING

Verkalkte aortastenose (AS) is de meest voorkomende klepaandoening in het Westen met een prevalentie van 2,8% bij patiënten ouder dan 75 jaar. Eenmaal symptomatisch voor ernstige AS, is de uitkomst slecht, tenzij de klep chirurgisch wordt vervangen (sAVR) of via transcatheter aortaklepvervanging (TAVR), die voornamelijk wordt gebruikt bij oudere patiënten voor wie een operatie als een te hoog risico wordt beschouwd.

Systemische amyloïdose is een multisysteemziekte die wordt gekenmerkt door extracellulaire afzetting van abnormaal gevouwen eiwitten, wat na verloop van tijd resulteert in progressieve orgaandisfunctie. Deze eiwitafzettingen binden Congo-rode vlek, waardoor de pathognomonische appelgroene dubbele breking onder gepolariseerd licht ontstaat. Betrokkenheid van het hart is de belangrijkste oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij deze patiënten. Amyloïdose als gevolg van transthyretine-afzetting (ATTR) kan het gevolg zijn van wild-type transthyretine-amyloïde-afzettingen, ook bekend als seniele systemische amyloïdose, die zich voornamelijk ophoopt in het hart. Primaire lichte keten (AL) amyloïdose en erfelijke transthyretine amyloïdose kunnen ook het hart aantasten.

Wild-type ATTR (wtATTR) amyloïde-afzetting is bij autopsie aanwezig bij tot wel 25% van de personen ouder dan 85 jaar. Tot op heden is dit niet meer dan een academische observatie, maar de technologie verandert dit: cardiale beeldvorming, met name cardiovasculaire magnetische resonantie (CMR) en 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propaandicarbonzuur (DPD)-scintigrafie, kan ontdek nu de ziekte antemortem, die een grote toename van het nationale bewustzijn genereert. Er worden ook aanzienlijke vorderingen gemaakt bij de behandeling van amyloïdose. Er zijn verschillende geneesmiddelen in klinische proef, waaronder nieuwe antisense en interfererende RNA-therapeutica die de productie van TTR met wel 80-90% kunnen verminderen. Ook aan de horizon zijn behandelingen om de klaring van gevestigde amyloïde te bevorderen, met name inclusief monoklonale anti-SAP (serum amyloïde P-component) antilichamen. Ondanks de prevalentie van wtATTR-amyloïde-afzettingen bij autopsie, is hun klinische betekenis en prognostische impact bij ernstige AS niet onderzocht.

Co-existent cardiaal amyloïde en AS. Gezien de prevalentie van wtATTR bij tachtigjarigen bij autopsie, zullen AS en wtATTR waarschijnlijk naast elkaar bestaan ​​- de literatuur heeft hiervoor vroege bewijzen. In een cohort van 20 patiënten met AS, die TAVI hadden ondergaan en vervolgens klepexplantatie bij autopsie (n=17) of operatie (n=3), werd cardiaal amyloïde gevonden bij een derde van deze patiënten en men dacht dat het bijdroeg aan de dood bij de meerderheid. Ons onderzoek ondersteunt dit ook - de "RELIEF-AS" studie. Bij 146 patiënten met ernstige AS die sAVR ondergingen, vonden we cardiale amyloïde afzettingen bij 6 patiënten. Ze waren allemaal wtATTR, allemaal verkalkte AS, waarbij de jongste patiënt 69 jaar oud was. Er werd uitgebreide beeldvorming uitgevoerd, waaruit een hiërarchie van diagnostische beeldvorming bleek: echocardiografie droeg niet bij, CMR detecteerde een derde van de gevallen, terwijl DPD-scintigrafie positief was bij alle vier de gescande patiënten (2 overleden vóór de test). Biopsie-ATTR-afzettingen waren prognostisch en de sterkste voorspeller van een ongunstig resultaat - ongeacht de mate van infiltratie of de beeldvorming: na sAVR stierf 50% met wtATTR na 1 jaar versus 9% zonder (p<0,001). Occult amyloïde is ook betrokken bij de behoefte aan pacemakers bij TAVR-patiënten.

De beschikbaarheid van TAVI heeft het bereik van individuen vergroot die baat kunnen hebben bij interventie voor as, waardoor het leven wordt verlengd. TAVR-patiënten zijn over het algemeen ouder, dus meer kans op wtATTR. Een recent abstract vond een prevalentie van 16% (23% bij mannen) van cardiaal amyloïde bij patiënten die TAVR ondergingen (n=75) met behulp van 99mTc-pyrofosfaatscintigrafie (PYP, een bottracer beschikbaar in de VS, die mogelijk inferieur is aan DPD) . WtATTR is ook een steeds meer erkende oorzaak van hartfalen met geconserveerde ejectiefractie (HFpEF). DPD-scintigrafie bij 120 gehospitaliseerde patiënten die ook een LV-wanddikte ≥12 mm en een EF ≥50% hadden, toonde aan dat 16 patiënten (13,3%) matige tot ernstige myocardiale opname vertoonden.

Waarom wtTTR-amyloïde detecteren bij ernstige AS? Er zijn twee afzonderlijke aspecten van wtATTR in AS. Ten eerste kan wtATTR bij patiënten met matige AS ernstige AS nabootsen (met name low-flow, low-gradiënt) waardoor een verkeerde diagnose wordt gesteld. Ten tweede kan wtATTR zelf een ziektemodificator zijn, wat leidt tot een ernstiger fenotype met meer hartfalen, aritmie en hogere mortaliteit. We denken dat er een grote, nu detecteerbare, Britse populatie van oudere patiënten is die sAVR of TAVR ondergaan met een significant occult amyloïde. Dit kan van invloed zijn op therapeutische opties (TAVR versus sAVR versus medische therapie), timing van interventie en medicijnen - specifieke amyloïdetherapieën, te vermijden medicijnen (bijv. digoxine en diltiazem).

Hoe wtATTR te detecteren? Er zijn meerdere technieken die cardiale wtATTR kunnen detecteren. Elk heeft zijn voor- en nadelen met verschillende bewijzen. Onze eerste studie gebruikte drie beeldvormingsmodaliteiten en biopsie om de aanwezigheid van cardiaal amyloïde in sAVR te detecteren. DPD-scintigrafie was de superieure beeldvormende modaliteit, met de hoogste diagnostische gevoeligheid. Er is nu een snel groeiend aantal bewijzen dat DPD-scintigrafie ondersteunt als het niet-invasieve onderzoek bij uitstek voor het diagnosticeren van cardiale ATTR. Een recent onderzoek in meerdere centra onder meer dan 1.000 patiënten toonde aan dat botscintigrafie een gevoeligheid van >99% had voor cardiale ATTR-afzettingen en zij stelden voor dat het een rol zou moeten spelen bij het diagnosticeren van de aandoening zonder de noodzaak van een invasieve hartbiopsie, die eerder werd beschouwd als de gouden standaard.

De onderzoekers hebben onlangs een nieuwe modaliteit ontwikkeld: evenwichtscontrast computertomografie (EqCT), waarvoor een enkele extra beelddataset van het hart nodig is, 5 minuten nadat de routinematige TAVR-opwerkings-CT-beelden zijn gemaakt. Extracellulaire volumefractie (ECV) berekend door EqCT onderscheidde 100% tussen cardiale amyloïde betrokkenheid en patiënten met AS bij 53 patiënten.

PROEF DOELSTELLINGEN

Hypothese:

Bij ouderen met ernstige AS die worden overwogen voor interventie (TAVR, sAVR), is wtATTR:

• Gewoon.
• Brengt een slechtere prognose over.
• Kan op betrouwbare wijze niet-invasief worden gedetecteerd.

Doel:

Om de prevalentie, klinische impact (procedurele complicaties, symptoomrespons op aortaklepvervanging, mortaliteit na 1 jaar) en mogelijke plaats van beeldvorming (DPD-scintigrafie, ECV door CT, CMR en echocardiografie) bij occult amyloïde bij ernstige AS te bevestigen.

STUDIE PLAN

Design: prospectieve observationele cohort met 1 jaar follow-up.

Populatie: patiënten van 75 jaar of ouder met ernstige AS verwezen naar het Barts Heart Centre voor overweging voor interventie (sAVR of TAVR) of verwezen naar het John Radcliffe Hospital in Oxford voor overweging voor TAVR.

Voorgestelde steekproefomvang: studie in twee centra (Barts Heart Center en het John Radcliffe Hospital), 250 patiënten.

Werving: patiënten worden geworven vanuit de poliklinieken Algemene Cardiologie, TAVR en Cardiothoracale Chirurgie. Een groot deel van deze patiënten wordt besproken in de Valve Multidisciplinaire Teamvergadering, wat een andere bron van werving zal zijn. Dit zal plaatsvinden over een periode van 18 maanden van augustus 2016 tot februari 2018.

Baseline-evaluatie: omvat klinische geschiedenis, Quality of Life Questionnaire (EQ-5D/SF-12), een 6-minuten-looptest, bloedmonsters voor hematocriet, nierfunctie, biomarkers (NT-pro-BNP en troponine), en biobanking (ook voor AL-uitsluitingen als scan positief is), een urinemonster voor biobanking (ook voor AL-uitsluiting als scan positief is), evenals tests die worden uitgevoerd als het routinematige preoperatieve onderzoek (klinisch elektrocardiogram, bloeddruk om globale LV te schatten afterload, valvulo-arteriële impedantie).

Blootstellingsmetingen: de prevalentie van cardiaal amyloïde beoordeeld in drie armen (sAVR, TAVI en medische therapie, met een waarschijnlijke patiëntratio van 50:150:50), met behulp van vijf onderzoeksmodaliteiten - alle cohorten (echocardiografie en DPD-scintigrafie); sAVR-cohort (biopsie en CMR); TAVR-cohort (EqCT); cohort alleen medische therapie (volgens opwerking/proef voorafgaand aan geen interventiebeslissing).

Follow-up: 1 jaar follow-up met klinisch echocardiogram (voor sAVR- en TAVR-patiënten) en/of telefonisch interview voor alle patiënten (indien niet persoonlijk uitgevoerd op het moment van het echocardiogram). Dit omvat een follow-up vragenlijst over kwaliteit van leven volgens de basislijn. Als u naar de kliniek gaat of een echocardiogram maakt, wordt ook een 6-minuten-looptest uitgevoerd. MACE en mortaliteitseindpunten zullen ook worden geïdentificeerd.