Il ruolo dell'amiloide cardiaca occulta negli anziani con stenosi aortica. (ATTRact-AS)

INTRODUZIONE

La stenosi aortica calcifica (SA) è la malattia valvolare più comune in Occidente con una prevalenza del 2,8% nei pazienti di età superiore ai 75 anni. Una volta sintomatico con AS grave, l'esito è infausto, a meno che la valvola non venga sostituita chirurgicamente (sAVR) o tramite sostituzione transcatetere della valvola aortica (TAVR), che viene utilizzata prevalentemente nei pazienti anziani per i quali la chirurgia è ritenuta ad alto rischio.

L'amiloidosi sistemica è una malattia multisistemica caratterizzata dalla deposizione extracellulare di proteine ​​ripiegate in modo anomalo, che nel tempo si traduce in una progressiva disfunzione d'organo. Questi depositi proteici legano la macchia rosso Congo, producendo la birifrangenza patognomonica verde mela sotto luce polarizzata. Il coinvolgimento cardiaco è la principale causa di morbilità e mortalità in questi pazienti. L'amiloidosi dovuta alla deposizione di transtiretina (ATTR) può essere dovuta a depositi di amiloide di transtiretina wild-type, noti anche come amiloidosi sistemica senile, che si accumulano prevalentemente nel cuore. Anche l'amiloidosi da catene leggere primarie (AL) e l'amiloidosi ereditaria da transtiretina possono colpire il cuore.

La deposizione di amiloide ATTR wild-type (wtATTR) è presente fino al 25% degli individui di età superiore a 85 anni all'autopsia. Ad oggi, questa non è stata altro che un'osservazione accademica, ma la tecnologia sta cambiando le cose: l'imaging cardiaco, in particolare la risonanza magnetica cardiovascolare (CMR) e la scintigrafia con acido 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodicarbossilico (DPD), può ora rilevare la malattia ante mortem, che sta generando un notevole aumento della consapevolezza nazionale. Ci sono anche progressi significativi nel trattamento dell'amiloidosi. Ci sono diversi farmaci in fase di sperimentazione clinica, tra cui nuovi antisenso e terapie con RNA interferente che possono ridurre la produzione di TTR fino all'80-90%. All'orizzonte ci sono anche trattamenti per promuovere la clearance dell'amiloide stabilizzata, in particolare includendo anticorpi monoclonali anti-SAP (componente sierico dell'amiloide P). Nonostante la prevalenza di depositi di amiloide wtATTR all'autopsia, il loro significato clinico e l'impatto prognostico della SA grave non sono stati esplorati.

Amiloide cardiaca coesistente e AS. Data la prevalenza di wtATTR negli ottuagenari all'autopsia, è probabile che AS e wtATTR coesistano: la letteratura ne ha le prime prove. In una coorte di 20 pazienti con AS, che erano stati sottoposti a TAVI e successivamente all'espianto valvolare all'autopsia (n=17) o all'intervento chirurgico (n=3), l'amiloide cardiaca è stata trovata in un terzo di questi pazienti e si pensava che contribuisse alla morte in la maggioranza. Anche la nostra ricerca supporta questo: lo studio "RELIEF-AS". In 146 pazienti con AS grave sottoposti a sAVR, abbiamo trovato depositi di amiloide cardiaco in 6 pazienti. Tutti erano wtATTR, tutti calcifici AS, con il paziente più giovane di 69 anni. È stato eseguito un imaging completo, che ha mostrato una gerarchia di imaging diagnostico: l'ecocardiografia non era contributiva, il CMR ha rilevato un terzo dei casi, mentre la scintigrafia DPD era positiva in tutti e quattro i pazienti scansionati (2 sono morti prima del test). I depositi bioptici di ATTR erano prognostici e il più forte predittore di esito avverso, indipendentemente dal grado di infiltrazione o dal suo rilevamento di immagini: dopo sAVR il 50% con wtATTR è deceduto entro 1 anno contro il 9% senza (p <0,001). L'amiloide occulta è stata anche implicata nella necessità di pacemaker nei pazienti con TAVI.

La disponibilità di TAVI ha esteso la gamma di individui che possono beneficiare di un intervento per AS, prolungando la vita. I pazienti TAVR sono generalmente più anziani, quindi è più probabile che abbiano wtATTR. Un recente abstract ha rilevato una prevalenza del 16% (23% negli uomini) di amiloide cardiaca nei pazienti sottoposti a TAVR (n=75) utilizzando la scintigrafia con 99mTc-pirofosfato (PYP, un tracciante osseo disponibile negli Stati Uniti, che è probabilmente inferiore a DPD) . WtATTR è anche una causa sempre più riconosciuta di insufficienza cardiaca con frazione di eiezione conservata (HFpEF). La scintigrafia DPD in 120 pazienti ospedalizzati che avevano anche uno spessore della parete del ventricolo sinistro ≥12 mm e un'EF ≥50%, ha mostrato che 16 pazienti (13,3%) mostravano captazione miocardica da moderata a grave.

Perché rilevare l'amiloide wtTTR nella SA grave? Ci sono due aspetti separati di wtATTR in AS. In primo luogo, il wtATTR nei pazienti con AS moderata può simulare una SA grave (in particolare a basso flusso, a basso gradiente) causando diagnosi errate. In secondo luogo, wtATTR può essere esso stesso un modificatore della malattia, portando a un fenotipo più grave con più insufficienza cardiaca, aritmia e mortalità più elevata. Pensiamo che nel Regno Unito ci sia un'ampia popolazione, ora rilevabile, di pazienti anziani sottoposti a sAVR o TAVR con una significativa amiloide occulta. Ciò potrebbe influenzare le opzioni terapeutiche (TAVR vs sAVR vs terapia medica), i tempi di intervento e i farmaci - terapie specifiche per l'amiloide, farmaci da evitare (ad es. digossina e diltiazem).

Come rilevare wtATTR? Esistono diverse tecniche in grado di rilevare il wtATTR cardiaco. Ognuno ha i suoi pro e contro con diverse basi di prove. Il nostro studio iniziale ha utilizzato tre modalità di imaging e biopsia per rilevare la presenza di amiloide cardiaca in sAVR. La scintigrafia DPD era la modalità di imaging superiore, con la più alta sensibilità diagnostica. Esiste ora un corpo di prove in rapida crescita a sostegno della scintigrafia DPD come indagine non invasiva di scelta per la diagnosi di ATTR cardiaco. Un recente studio multicentrico su oltre 1.000 pazienti ha dimostrato che la scintigrafia ossea ha una sensibilità >99% per i depositi di ATTR cardiaco e hanno proposto che dovrebbe avere un ruolo nella diagnosi della condizione senza la necessità di una biopsia cardiaca invasiva, che è stata precedentemente considerata la standard aureo.

I ricercatori hanno recentemente creato una nuova modalità: la tomografia computerizzata a contrasto di equilibrio (EqCT), che richiede un singolo set di dati di immagini extra del cuore da acquisire 5 minuti dopo l'acquisizione delle immagini CT di routine TAVR. La frazione di volume extracellulare (ECV) calcolata dall'EqCT ha discriminato il 100% tra coinvolgimento dell'amiloide cardiaco e pazienti con AS in 53 pazienti.

OBIETTIVI DELLA PROVA

Ipotesi:

Negli anziani con AS grave considerati per l'intervento (TAVR, sAVR), wtATTR è:

• Comune.
• Trasmette una prognosi peggiore.
• Può essere rilevato in modo affidabile in modo non invasivo.

Scopo:

Per confermare la prevalenza, l'impatto clinico (complicanze procedurali, risposta dei sintomi alla sostituzione della valvola aortica, mortalità a 1 anno) e il potenziale luogo di imaging (scintigrafia DPD, ECV mediante TC, CMR ed ecocardiografia) nell'amiloide occulta nella SA grave.

PIANO DI STUDIO

Disegno: coorte osservazionale prospettica con follow-up di 1 anno.

Popolazione: pazienti di età pari o superiore a 75 anni con AS grave indirizzati al Barts Heart Center per considerazione per l'intervento (sAVR o TAVR) o indirizzati al John Radcliffe Hospital di Oxford per considerazione per TAVR.

Dimensione del campione proposta: due centri di studio (Barts Heart Center e John Radcliffe Hospital), 250 pazienti.

Reclutamento: i pazienti verranno reclutati dagli Ambulatori di Cardiologia Generale, TAVR e Chirurgia Cardiotoracica. Gran parte di questi pazienti viene discussa nel Valve Multidisciplinary Team Meeting, che fornirà un'altra fonte di reclutamento. Questo si svolgerà per un periodo di 18 mesi da agosto 2016 a febbraio 2018.

Valutazione di base: includerà la storia clinica, il questionario sulla qualità della vita (EQ-5D/SF-12), un test del cammino di 6 minuti, prelievo di sangue per ematocrito, funzionalità renale, biomarcatori (NT-pro-BNP e troponina) e biobanche (anche per esclusioni AL se scansione positiva), un campione di urina per biobanche (anche per esclusione AL se scansione positiva), nonché test eseguiti come routine preoperatoria (elettrocardiogramma clinico, pressione arteriosa per stimare il VS globale postcarico, impedenza valvolare-arteriosa).

Misure di esposizione: la prevalenza dell'amiloide cardiaca valutata in tre bracci (sAVR, TAVI e terapia medica, con un probabile rapporto pazienti di 50:150:50), utilizzando cinque modalità di indagine - tutte le coorti (ecocardiografia e scintigrafia DPD); coorte sAVR (biopsia e CMR); coorte TAVR (EqCT); coorte solo terapia medica (come da work-up/prova prima di nessuna decisione di intervento).

Follow-up: follow-up a 1 anno con ecocardiogramma clinico (per i pazienti sAVR e TAVR) e/o colloquio telefonico per tutti i pazienti (se non effettuato di persona al momento dell'ecocardiogramma). Ciò includerà un questionario sulla qualità della vita di follow-up come da riferimento. Se si frequenta la clinica o l'ecocardiogramma, verrà eseguito anche un test di camminata di 6 minuti. Saranno identificati anche gli endpoint MACE e di mortalità.