Role okultního srdečního amyloidu u starších osob s aortální stenózou. (ATTRact-AS)

ÚVOD

Kalcifikovaná aortální stenóza (AS) je nejčastější chlopenní onemocnění na Západě s prevalencí 2,8 % u pacientů starších 75 let. Jakmile jsou symptomy těžké AS, výsledek je špatný, pokud není chlopeň nahrazena chirurgicky (sAVR) nebo pomocí transkatétrové náhrady aortální chlopně (TAVR), která se používá převážně u starších pacientů, pro které je operace považována za příliš vysoké riziko.

Systémová amyloidóza je multisystémové onemocnění charakterizované extracelulárním ukládáním abnormálně svinutého proteinu, které časem vede k progresivní orgánové dysfunkci. Tyto proteinové usazeniny vážou konžskou červeň a vytvářejí patognomický jablkově zelený dvojlom pod polarizovaným světlem. Postižení srdce je hlavní příčinou morbidity a mortality u těchto pacientů. Amyloidóza v důsledku ukládání transtyretinu (ATTR) může být způsobena depozity amyloidů transtyretinu divokého typu, také známými jako senilní systémová amyloidóza, která se převážně hromadí v srdci. Primární amyloidóza lehkého řetězce (AL) a dědičná transtyretinová amyloidóza mohou také ovlivnit srdce.

Ukládání amyloidu divokého typu ATTR (wtATTR) je přítomno až u 25 % jedinců ve věku nad 85 let při pitvě. Doposud to bylo pouze akademické pozorování, ale technologie to mění: zobrazování srdce, zejména kardiovaskulární magnetická rezonance (CMR) a scintigrafie s 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboxylovou kyselinou (DPD). nyní odhalit chorobu antemortem, která generuje velký nárůst národního povědomí. V léčbě amyloidózy dochází také k významným pokrokům. V klinických studiích existuje několik léků včetně nových antisense a interferujících RNA terapeutik, která mohou snížit produkci TTR až o 80-90 %. Na obzoru jsou také léčby na podporu clearance zavedeného amyloidu, zejména včetně monoklonálních protilátek anti-SAP (složka sérového amyloidu P). Navzdory prevalenci wtATTR amyloidových depozit při pitvě nebyl jejich klinický význam a prognostický dopad těžké AS prozkoumán.

Koexistující srdeční amyloid a AS. Vzhledem k prevalenci wtATTR u osmdesátníků při pitvě je pravděpodobné, že AS a wtATTR koexistují – literatura pro to má časné důkazy. V souboru 20 pacientů s AS, kteří podstoupili TAVI a následně explantaci chlopně při pitvě (n=17) nebo chirurgickém zákroku (n=3), byl srdeční amyloid nalezen u třetiny těchto pacientů a mělo se za to, že přispívá k úmrtí v roce většina. Podporuje to i náš výzkum – studie „RELIEF-AS“. U 146 pacientů s těžkou AS podstupujících sAVR jsme našli srdeční amyloidní depozita u 6 pacientů. Všechny byly wtATTR, všechny kalcifikované AS, přičemž nejmladšímu pacientovi bylo 69 let. Bylo provedeno komplexní zobrazení, které ukázalo hierarchii diagnostického zobrazení: echokardiografie byla bezpříspěvková, CMR detekovala třetinu případů, zatímco DPD scintigrafie byla pozitivní u všech čtyř skenovaných pacientů (2 zemřeli před testem). Biopsie ATTR depozita byla prognostická a nejsilnější prediktor nepříznivého výsledku – bez ohledu na stupeň infiltrace nebo její zobrazovací detekci: po sAVR 50 % s wtATTR zemřelo do 1 roku oproti 9 % bez (p<0,001). Okultní amyloid se také podílí na potřebě kardiostimulátorů u pacientů s TAVR.

Dostupnost TAVI rozšířila okruh jedinců, kteří mohou mít prospěch z intervence pro AS a prodloužit život. Pacienti s TAVR jsou obecně starší, takže je pravděpodobnější, že budou mít wtATTR. Jeden nedávný abstrakt zjistil 16% (23% u mužů) prevalenci srdečního amyloidu u pacientů podstupujících TAVR (n=75) pomocí 99mTc-pyrofosfátové scintigrafie (PYP, kostní indikátor dostupný v USA, který je možná horší než DPD) . WtATTR je také stále více uznávanou příčinou srdečního selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF). DPD scintigrafie u 120 hospitalizovaných pacientů, kteří měli také tloušťku stěny LK ≥ 12 mm a EF ≥ 50 %, ukázala, že 16 pacientů (13,3 %) vykazovalo středně těžké až těžké vychytávání myokardu.

Proč detekovat wtTTR amyloid u těžké AS? V AS existují dva samostatné aspekty wtATTR. Za prvé, wtATTR u pacientů se středně závažnou AS může napodobovat závažnou AS (zejména s nízkým průtokem, nízkým gradientem), což způsobuje nesprávnou diagnózu. Za druhé, wtATTR může být sám o sobě modifikátorem onemocnění, což vede k závažnějšímu fenotypu s větším srdečním selháním, arytmií a vyšší mortalitou. Domníváme se, že existuje velká, nyní detekovatelná, britská populace starších pacientů podstupujících sAVR nebo TAVR s významným okultním amyloidem. To by mohlo ovlivnit terapeutické možnosti (TAVR vs. sAVR vs medikamentózní terapie), načasování intervence a léky – specifické amyloidové terapie, léky, kterým je třeba se vyhnout (např. digoxin a diltiazem).

Jak zjistit wtATTR? Existuje několik technik, které by mohly detekovat srdeční wtATTR. Každý z nich má své klady a zápory s různými důkazy. Naše počáteční studie používala tři zobrazovací modality a biopsii k detekci přítomnosti srdečního amyloidu v sAVR. DPD scintigrafie byla nejlepší zobrazovací modalitou s nejvyšší diagnostickou citlivostí. Nyní existuje rychle rostoucí množství důkazů podporujících DPD scintigrafii jako neinvazivní vyšetření volby pro diagnostiku srdeční ATTR. Nedávná multicentrická studie s více než 1000 pacienty ukázala, že kostní scintigrafie má > 99% senzitivitu na srdeční ATTR depozita, a navrhli, že by měla hrát roli v diagnostice stavu bez potřeby invazivní srdeční biopsie, která byla dříve považována za Zlatý standard.

Vyšetřovatelé nedávno vytvořili novou modalitu: rovnovážnou kontrastní počítačovou tomografii (EqCT), která vyžaduje, aby byl pořízen jeden extra soubor dat srdce, který má být pořízen 5 minut po rutinním zpracování CT snímků TAVR. Extracelulární objemová frakce (ECV) vypočítaná pomocí EqCT rozlišovala 100 % mezi postižením srdečního amyloidu a pacienty s AS u 53 pacientů.

ZKUŠEBNÍ CÍLE

Hypotéza:

U starších osob s těžkou AS, u kterých se uvažuje o intervenci (TAVR, sAVR), je wtATTR:

• Běžný.
• Vyvolává horší prognózu.
• Lze spolehlivě detekovat neinvazivně.

Cíl:

Potvrdit prevalenci, klinický dopad (procedurální komplikace, symptomová odpověď na náhradu aortální chlopně, 1letá mortalita) a potenciální místo zobrazení (DPD scintigrafie, ECV pomocí CT, CMR a echokardiografie) u okultního amyloidu u těžké AS.

STUDIJNÍ PLÁN

Typ studie: prospektivní observační kohorta s jednoročním sledováním.

Populace: pacienti ve věku 75 let nebo starší s těžkou AS byli odesláni do Barts Heart Center ke zvážení intervence (sAVR nebo TAVR) nebo byli odesláni do John Radcliffe Hospital v Oxfordu k posouzení TAVR.

Navrhovaná velikost vzorku: studie dvou center (Barts Heart Center a John Radcliffe Hospital), 250 pacientů.

Nábor: pacienti se budou rekrutovat z ambulancí všeobecné kardiologie, TAVR a kardiotorakální chirurgie. Velká část těchto pacientů je diskutována na setkání multidisciplinárního týmu Valve, které poskytne další zdroj náboru. To bude probíhat po dobu 18 měsíců od srpna 2016 do února 2018.

Základní hodnocení: bude zahrnovat klinickou anamnézu, dotazník kvality života (EQ-5D/SF-12), 6minutový test chůze, odběr krve na hematokrit, renální funkce, biomarkery (NT-pro-BNP a troponin) a biobanking (také pro vyloučení AL, pokud je skenování pozitivní), vzorek moči pro biobanking (také pro vyloučení AL, pokud je skenování pozitivní), stejně jako testy provedené jako rutinní předoperační vyšetření (klinický elektrokardiogram, krevní tlak k odhadu globální LV dotížení, valvuloarteriální impedance).

Míry expozice: prevalence srdečního amyloidu hodnocená ve třech ramenech (sAVR, TAVI a medikamentózní terapie, s pravděpodobným poměrem pacientů 50:150:50), za použití pěti vyšetřovacích modalit – všechny kohorty (echokardiografie a DPD scintigrafie); kohorta sAVR (biopsie a CMR); kohorta TAVR (EqCT); kohorta pouze s léčebnou terapií (podle zpracování/zkoušky před rozhodnutím o žádné intervenci).

Sledování: 1 rok sledování s klinickým echokardiogramem (u pacientů s sAVR a TAVR) a/nebo telefonickým rozhovorem pro všechny pacienty (pokud nebyl proveden osobně v době echokardiogramu). To bude zahrnovat následný dotazník kvality života podle výchozího stavu. Pokud navštěvujete kliniku nebo echokardiografii, provede se také 6minutový test chůze. Budou také identifikovány koncové body MACE a mortality.