Rollen af ​​okkult hjerteamyloid hos ældre med aortastenose. (ATTRact-AS)

INTRODUKTION

Calcific aortastenose (AS) er den mest almindelige klapsygdom i Vesten med en prævalens på 2,8 % hos patienter over 75 år. Når den først er symptomatisk med svær AS, er resultatet dårligt, medmindre ventilen udskiftes kirurgisk (sAVR) eller via transkateter aortaklapudskiftning (TAVR), som overvejende anvendes til ældre patienter, for hvem operation anses for høj risiko.

Systemisk amyloidose er en multisystemsygdom karakteriseret ved ekstracellulær aflejring af unormalt foldet protein, som over tid resulterer i progressiv organdysfunktion. Disse proteinaflejringer binder Congo rød plet, hvilket producerer den patognomoniske æblegrønne dobbeltbrydning under polariseret lys. Hjertepåvirkning er den førende årsag til morbiditet og dødelighed hos disse patienter. Amyloidose på grund af transthyretin-aflejring (ATTR) kan skyldes vildtype-transthyretin-amyloidaflejringer, også kendt som senil systemisk amyloidose, som overvejende akkumuleres i hjertet. Primær let kæde (AL) amyloidose og arvelig transthyretin amyloidose kan også påvirke hjertet.

Vildtype ATTR (wtATTR) amyloidaflejring er til stede hos op til 25 % af individer over 85 år ved obduktion. Til dato har dette ikke været mere end en akademisk observation, men teknologien ændrer dette: hjertebilleddannelse, især kardiovaskulær magnetisk resonans (CMR) og 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylsyre (DPD) scintigrafi, kan nu opdage sygdommen antemortem, som genererer en stor stigning i national bevidsthed. Der er også gjort betydelige fremskridt i behandlingen af ​​amyloidose. Der er adskillige lægemidler i kliniske forsøg, herunder ny antisense og interfererende RNA-terapi, som kan reducere produktionen af ​​TTR med op til 80-90%. Ligeledes er behandlinger på vej til at fremme clearance af etableret amyloid, især inklusive monoklonale anti-SAP (serum amyloid P-komponent) antistoffer. På trods af forekomsten af ​​wtATTR-amyloidaflejringer ved obduktion, er deres kliniske betydning og prognostiske virkning ved svær AS ikke blevet undersøgt.

Sameksisterende hjerteamyloid og AS. I betragtning af forekomsten af ​​wtATTR hos octogenarians ved obduktion, vil AS og wtATTR sandsynligvis eksistere side om side - litteraturen har tidlige beviser for dette. I en kohorte på 20 patienter med AS, som havde gennemgået TAVI og efterfølgende klapeksplantation ved obduktion (n=17) eller operation (n=3), blev der fundet hjerteamyloid hos en tredjedel af disse patienter og menes at bidrage til døden i flertallet. Vores forskning understøtter også dette - "RELIEF-AS" undersøgelsen. Hos 146 patienter med svær AS, der gennemgår sAVR, fandt vi hjerteamyloidaflejringer hos 6 patienter. Alle var wtATTR, alle calcific AS, med den yngste patient på 69 år. Der blev udført omfattende billeddannelse, som viste et diagnostisk billeddannelseshierarki: ekkokardiografi var ikke-medvirkende, CMR påviste en tredjedel af tilfældene, hvorimod DPD-scintigrafi var positiv hos alle fire scannede patienter (2 døde før testen). Biopsi-ATTR-aflejringer var prognostiske og den stærkeste prædiktor for uønsket udfald - uanset infiltrationsgrad eller dets billeddannelsesdetektion: post sAVR 50 % med wtATTR døde efter 1 år vs 9 % uden (p<0,001). Okkult amyloid er også blevet impliceret i behovet for pacemakere hos TAVR-patienter.

Tilgængeligheden af ​​TAVI har udvidet rækken af ​​individer, der kan drage fordel af intervention for AS, hvilket forlænger livet. TAVR-patienter er generelt ældre, så mere tilbøjelige til at have wtATTR. Et nyligt abstrakt fandt en 16 % (23 % hos mænd) prævalens af hjerteamyloid hos patienter, der gennemgår TAVR (n=75) ved brug af 99mTc-pyrophosphat-scintigrafi (PYP, et knoglesporstof tilgængeligt i USA, som muligvis er ringere end DPD) . WtATTR er også en stadig mere anerkendt årsag til hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF). DPD-scintigrafi hos 120 indlagte patienter, som også havde LV-vægtykkelse ≥12 mm og en EF ≥50%, viste, at 16 patienter (13,3%) viste moderat til svær myokardieoptagelse.

Hvorfor opdage wtTTR amyloid ved svær AS? Der er to separate aspekter af wtATTR i AS. For det første kan wtATTR hos patienter med moderat AS efterligne svær AS, (især lav-flow, lav-gradient), hvilket forårsager fejldiagnosticering. For det andet kan wtATTR i sig selv være en sygdomsmodificerende faktor, hvilket fører til en mere alvorlig fænotype med mere hjertesvigt, arytmi og højere dødelighed. Vi tror, ​​at der er en stor, nu påviselig, britisk population af ældre patienter, der gennemgår sAVR eller TAVR med et signifikant okkult amyloid. Dette kan påvirke terapeutiske muligheder (TAVR vs sAVR vs medicinsk terapi), interventionstidspunkt og medicin - specifikke amyloidterapier, lægemidler, der skal undgås (f.eks. digoxin og diltiazem).

Hvordan opdager man wtATTR? Der er flere teknikker, der kan detektere hjerte-wtATTR. Hver har deres fordele og ulemper med forskellige evidensbaser. Vores indledende undersøgelse brugte tre billeddannelsesmodaliteter og biopsi til at påvise tilstedeværelsen af ​​hjerteamyloid i sAVR. DPD-scintigrafi var den overlegne billeddannelsesmodalitet med den højeste diagnostiske følsomhed. Der er nu en hastigt voksende mængde af beviser, der understøtter DPD-scintigrafi som den foretrukne ikke-invasive undersøgelse til diagnosticering af hjerte-ATTR. En nylig multicenterundersøgelse af over 1.000 patienter viste, at knoglescintigrafi havde en >99 % følsomhed for hjerte-ATTR-aflejringer, og de foreslog, at det skulle spille en rolle i diagnosticering af tilstanden uden behov for invasiv hjertebiopsi, som tidligere er blevet betragtet som guldstandarden.

Forskerne har for nylig skabt en ny modalitet: ligevægtskontrastcomputertomografi (EqCT), som kræver, at et enkelt ekstra billeddatasæt af hjertet tages 5 minutter efter, at de rutinemæssige TAVR-oparbejdnings-CT-billeder er taget. Ekstracellulær volumenfraktion (ECV) beregnet ved EqCT skelnede 100 % mellem hjerteamyloidinvolvering og patienter med AS hos 53 patienter.

FORSØGSMÅL

Hypotese:

Hos ældre med svær AS, der overvejes til intervention (TAVR, sAVR), er wtATTR:

• Almindelige.
• Giver en dårligere prognose.
• Kan pålideligt detekteres non-invasivt.

Sigte:

For at bekræfte prævalensen, klinisk påvirkning (proceduremæssige komplikationer, symptomrespons på aortaklapudskiftning, 1-års mortalitet) og potentielt sted for billeddannelse (DPD-scintigrafi, ECV ved CT, CMR og ekkokardiografi) i okkult amyloid ved svær AS.

STUDIEPLAN

Design: prospektiv observationskohorte med 1 års opfølgning.

Befolkning: patienter på 75 år eller ældre med svær AS henvist til Barts Heart Center for overvejelse for intervention (sAVR eller TAVR) eller henvist til John Radcliffe Hospital i Oxford med henblik på overvejelse for TAVR.

Foreslået prøvestørrelse: to centre undersøgelse (Barts Heart Center og John Radcliffe Hospital), 250 patienter.

Rekruttering: patienter vil blive rekrutteret fra generel kardiologi, TAVR og kardiothoraxkirurgiske ambulatorier. En stor del af disse patienter diskuteres i Valve Multidisciplinary Team Meeting, som vil give endnu en kilde til rekruttering. Dette vil foregå over en 18-måneders periode fra august 2016 til februar 2018.

Baselinevurdering: vil omfatte klinisk historie, livskvalitetsspørgeskema (EQ-5D/SF-12), en 6-minutters gangtest, blodprøvetagning for hæmatokrit, nyrefunktion, biomarkører (NT-pro-BNP og troponin) og biobanking (også for AL-eksklusioner, hvis scanning er positiv), en urinprøve til biobanking (også for AL-udelukkelse, hvis scanning positiv), samt tests udført som rutinemæssig præoperativ oparbejdning (klinisk elektrokardiogram, blodtryk for at estimere global LV efterbelastning, valvulo-arteriel impedans).

Mål for eksponering: forekomsten af ​​hjerteamyloid vurderet i tre arme (sAVR, TAVI og medicinsk terapi, med et sandsynligt patientforhold på 50:150:50), ved brug af fem undersøgelsesmodaliteter - alle kohorter (ekkokardiografi og DPD-scintigrafi); sAVR-kohorte (biopsi og CMR); TAVR-kohorte (EqCT); kun medicinsk terapi-kohorte (som pr. oparbejdning/forsøg før ingen interventionsbeslutning).

Opfølgning: 1-års opfølgning med klinisk ekkokardiogram (for sAVR- og TAVR-patienter) og/eller telefoninterview for alle patienter (hvis ikke foretaget personligt på tidspunktet for ekkokardiogrammet). Dette vil omfatte et opfølgende livskvalitetsspørgeskema i henhold til baseline. Hvis du deltager i klinikken eller ekkokardiogram, vil der også blive udført en 6-minutters gangtest. MACE- og dødeligheds-endepunkter vil også blive identificeret.