大動脈弁狭窄症の高齢者における潜在性心臓アミロイドの役割。 (ATTRact-AS)

序章

石灰性大動脈弁狭窄症 (AS) は、西洋で最も一般的な弁疾患であり、75 歳以上の患者の有病率は 2.8% です。 重度の AS の症状が現れると、外科的手術 (sAVR) または経カテーテル大動脈弁置換術 (TAVR) を介して弁を交換しない限り、予後は不良です。TAVR は、手術のリスクが高すぎると見なされる高齢の患者に主に使用されます。

全身性アミロイドーシスは、異常に折り畳まれたタンパク質の細胞外沈着を特徴とする多臓器疾患であり、時間の経過とともに進行性の臓器機能障害を引き起こします。 これらのタンパク質沈着はコンゴーレッド染色に結合し、偏光下で特徴的なリンゴグリーンの複屈折を生成します。 心臓の関与は、これらの患者の罹患率と死亡率の主な原因です。 トランスサイレチン沈着 (ATTR) によるアミロイドーシスは、主に心臓に蓄積する老人性全身性アミロイドーシスとしても知られる、野生型のトランスサイレチンアミロイド沈着が原因である可能性があります。 原発性軽鎖 (AL) アミロイドーシスおよび遺伝性トランスサイレチン アミロイドーシスも心臓に影響を与える可能性があります。

野生型 ATTR (wtATTR) アミロイド沈着は、剖検で 85 歳以上の個人の最大 25% に存在します。 今日まで、これは学術的な観察に過ぎませんでしたが、テクノロジーはこれを変えています。現在、生前に病気を検出しており、国民の意識が大幅に高まっています。 アミロイドーシスの治療においても大きな進歩が見られます。 TTR の産生を最大 80 ～ 90% 減少させることができる新しいアンチセンスおよび干渉 RNA 治療薬を含む、臨床試験中のいくつかの薬があります。 また、確立されたアミロイドのクリアランスを促進する治療法も視野に入れられており、特にモノクローナル抗 SAP (血清アミロイド P 成分) 抗体が含まれます。 剖検時の wtATTR アミロイド沈着の有病率にもかかわらず、重度の AS におけるそれらの臨床的意義と予後への影響は調査されていません。

心筋アミロイドとASの共存。 剖検時の 80 歳代の wtATTR の有病率を考えると、AS と wtATTR は共存する可能性が高く、文献にはこれに関する初期の証拠があります。 TAVI を受け、その後剖検時 (n=17) または手術時 (n=3) に弁摘出術を受けた 20 人の AS 患者のコホートでは、これらの患者の 3 分の 1 で心臓アミロイドが発見され、大多数。 私たちの研究もこれを裏付けています - 「RELIEF-AS」研究。 sAVR を受けている重度の AS 患者 146 人で、6 人の患者に心臓アミロイド沈着が見つかりました。 すべてが wtATTR で、すべてが石灰化性 AS で、最年少の患者は 69 歳でした。 包括的な画像診断が行われ、診断画像階層が示されました。心エコー検査は寄与せず、CMR は症例の 3 分の 1 を検出しましたが、DPD シンチグラフィーはスキャンされた 4 人の患者すべてで陽性でした (2 人は検査前に死亡しました)。 生検ATTR沈着物は予後的であり、浸潤度やその画像検出に関係なく、有害転帰の最も強力な予測因子でした：wtATTRを使用したsAVR後50％が1年で死亡したのに対し、wATTRを使用しなかった場合は9％でした（p <0.001）。 潜在的なアミロイドは、TAVR 患者のペースメーカーの必要性にも関与しています。

TAVI が利用できるようになったことで、AS の介入から恩恵を受けられる個人の範囲が広がり、寿命が延びました。 TAVR 患者は一般的に高齢であるため、wtATTR の可能性が高くなります。 ある最近の抄録では、99mTc-ピロリン酸シンチグラフィー (米国で入手可能な PYP、おそらく DPD より劣っている骨トレーサー) を使用して、TAVR を受けている患者 (n=75) の心臓アミロイドの有病率が 16% (男性では 23%) であることがわかりました。 . WtATTR は、駆出率が保持された心不全 (HFpEF) の原因としてますます認識されるようになっています。 左室壁の厚さが 12 mm 以上で EF が 50% 以上の 120 人の入院患者の DPD シンチグラフィーでは、16 人の患者 (13.3%) が中等度から重度の心筋取り込みを示したことが示されました。

重度の AS で wtTTR アミロイドが検出されるのはなぜですか? AS の wtATTR には 2 つの異なる側面があります。 まず、中程度の AS 患者の wtATTR は重度の AS を模倣する可能性があり (特に低流量、低勾配)、誤診を引き起こします。 第二に、wtATTR 自体が疾患修飾因子である可能性があり、心不全、不整脈、および死亡率の増加を伴うより深刻な表現型につながります。 我々は、重大な潜在性アミロイドを伴う sAVR または TAVR を受けている高齢患者の大規模な、現在検出可能な英国集団があると考えています。 これは、治療の選択肢 (TAVR 対 sAVR 対 薬物療法)、介入のタイミング、投薬 - 特定のアミロイド療法、避けるべき薬物 (例えば、 ジゴキシンおよびジルチアゼム）。

wtATTR を検出する方法は? 心臓の wtATTR を検出できる手法は複数あります。 それぞれに長所と短所があり、根拠が異なります。 私たちの最初の研究では、sAVR における心臓アミロイドの存在を検出するために、3 つの画像診断法と生検を使用しました。 DPD シンチグラフィーは、最高の診断感度を備えた優れた画像診断法でした。 現在、心臓ATTRを診断するための非侵襲的検査としてDPDシンチグラフィーを支持するエビデンスが急速に増えています。 1,000 人を超える患者を対象とした最近の多施設研究では、骨シンチグラフィーが心臓の ATTR 沈着物に対して 99% を超える感度を持っていることが示されており、侵襲的な心臓生検を必要とせずに状態を診断する役割があるはずであると提案されています。ゴールドスタンダード。

研究者は最近、新しいモダリティを作成しました: 平衡コントラスト コンピューター断層撮影法 (EqCT) では、通常の TAVR ワークアップ CT 画像が撮影されてから 5 分後に、心臓の追加の画像データセットを 1 つ取得する必要があります。 EqCT によって計算された細胞外体積分率 (ECV) は、53 人の患者で心臓アミロイドの関与と AS 患者を 100% 識別しました。

試験の目的

仮説：

介入が考慮されている重度の AS の高齢者 (TAVR、sAVR) では、wtATTR は次のとおりです。

• 一般。
• より悪い予後を伝えます。
• 非侵襲で確実に検出できます。

標的：

有病率、臨床的影響 (手技合併症、大動脈弁置換術に対する症状の反応、1 年死亡率)、および潜在的なイメージングの場所 (DPD シンチグラフィー、CT による ECV、CMR および心エコー検査) を確認すること。

研究計画

設計: 1 年間の追跡調査による前向き観察コホート。

母集団：75 歳以上の重度の AS 患者は、介入（sAVR または TAVR）の検討のために Barts Heart Center に紹介されたか、TAVR の検討のためにオックスフォードの John Radcliffe 病院に紹介されました。

提案されたサンプル サイズ: 2 つのセンターの研究 (Barts Heart Center と John Radcliffe Hospital)、250 人の患者。

募集：患者は、一般心臓病学、TAVR、および心臓胸部外科外来クリニックから募集されます。 これらの患者の大部分は、バルブの学際的なチームミーティングで議論されており、リクルートの別の情報源を提供します. これは、2016 年 8 月から 2018 年 2 月までの 18 か月間にわたって行われます。

ベースライン評価: 病歴、生活の質に関するアンケート (EQ-5D/SF-12)、6 分間の歩行テスト、ヘマトクリットの採血、腎機能、バイオマーカー (NT-pro-BNP およびトロポニン)、およびバイオバンキング (スキャン陽性の場合は AL 除外も)、バイオバンキング用の尿サンプル (スキャン陽性の場合は AL 除外も)、および通常の術前精密検査 (臨床心電図、グローバル LV を推定するための血圧) として実行される検査後負荷、弁動脈インピーダンス）。

曝露の尺度：5つの調査モダリティ（すべてのコホート（心エコー検査およびDPDシンチグラフィー））を使用して、3つのアーム（sAVR、TAVI、および薬物療法、50:150:50の患者比率である可能性が高い）で評価された心臓アミロイドの有病率。 sAVR コホート (生検および CMR); TAVR コホート (EqCT);医学療法のみのコホート（介入なしの決定前の精密検査/試験による）。

フォローアップ: 臨床心エコー検査 (sAVR および TAVR 患者の場合) による 1 年間のフォローアップおよび/またはすべての患者に対する電話インタビュー (心エコー検査時に直接実施されない場合)。 これには、ベースラインに従ってフォローアップの生活の質に関するアンケートが含まれます。 診療所や心エコー図に通う場合は、6分間の歩行テストも実行されます。 MACE と死亡率のエンドポイントも特定されます。