대동맥 협착증이 있는 노인에서 잠재적인 심장 아밀로이드의 역할 (ATTRact-AS)

소개

석회화 대동맥 협착증(AS)은 서구에서 가장 흔한 판막 질환으로 75세 이상의 환자에서 2.8%의 유병률을 보입니다. 중증 AS로 증상이 나타나면 판막을 외과적으로 교체(sAVR)하거나 경피적 대동맥 판막 교체(TAVR)를 통해 수술이 너무 위험하다고 판단되는 노인 환자에게 주로 사용되지 않는 한 결과가 좋지 않습니다.

전신성 아밀로이드증은 비정상적으로 접힌 단백질의 세포외 침착을 특징으로 하는 다중 시스템 질환으로, 시간이 지남에 따라 진행성 장기 기능 장애를 초래합니다. 이러한 단백질 침전물은 Congo red 얼룩에 결합하여 편광 아래에서 특유의 사과 녹색 복굴절을 생성합니다. 심장 침범은 이 환자들의 이환율과 사망률의 주요 원인입니다. 트랜스티레틴 침착(ATTR)으로 인한 아밀로이드증은 주로 심장에 축적되는 노인성 전신성 아밀로이드증으로도 알려진 야생형 트랜스티레틴 아밀로이드 침착으로 인한 것일 수 있습니다. 원발성 경쇄(AL) 아밀로이드증과 유전성 트랜스티레틴 아밀로이드증도 심장에 영향을 미칠 수 있습니다.

야생형 ATTR(wtATTR) 아밀로이드 침착은 부검 시 85세 이상 개인의 최대 25%에 존재합니다. 지금까지 이것은 학술적 관찰에 지나지 않았지만 기술이 이를 변화시키고 있습니다. 이제 국가 인식의 주요 증가를 생성하는 질병 사전 감지. 아밀로이드증 치료에도 상당한 발전이 이루어지고 있습니다. TTR 생산을 최대 80-90%까지 줄일 수 있는 새로운 안티센스 및 간섭 RNA 치료제를 포함하여 임상 시험 중인 여러 약물이 있습니다. 또한 단클론성 항-SAP(혈청 아밀로이드 P 성분) 항체를 포함하여 확립된 아밀로이드 제거를 촉진하는 치료법도 곧 출시될 예정입니다. 부검에서 wtATTR 아밀로이드 침착물의 유병률에도 불구하고, 중증 AS에서의 이들의 임상적 중요성 및 예후 영향은 탐구되지 않았습니다.

공존하는 심장 아밀로이드 및 AS. 부검에서 80대 노인에게 wtATTR의 유병률이 주어지면 AS와 wtATTR이 공존할 가능성이 높습니다. 문헌에는 이에 대한 초기 증거가 있습니다. TAVI를 받은 후 부검(n=17) 또는 수술(n=3)에서 판막 제거술을 받은 20명의 AS 환자 코호트에서 심장 아밀로이드가 이들 환자의 1/3에서 발견되었으며 다음에서 사망에 기여하는 것으로 생각되었습니다. 대다수. 우리의 연구는 또한 "RELIEF-AS" 연구를 뒷받침합니다. sAVR을 진행 중인 중증 AS 환자 146명에서 6명의 환자에게서 심장 아밀로이드 침착물을 발견했습니다. 모두 wtATTR, 모두 석회화 AS였으며 가장 어린 환자는 69세였습니다. 포괄적인 영상을 수행하여 진단 영상 계층 구조를 보여주었습니다. 심초음파는 기여하지 않았고, CMR은 사례의 1/3을 감지한 반면, DPD 신티그래피는 스캔한 4명의 환자 모두에서 양성이었습니다(2명은 검사 전에 사망). 생검 ATTR 침착물은 예후적이었고 침윤 정도 또는 영상 검출에 관계없이 불리한 결과의 가장 강력한 예측인자였습니다. 오컬트 아밀로이드는 또한 TAVR 환자의 심박 조율기의 필요성과 관련이 있습니다.

TAVI의 가용성은 AS 개입으로 혜택을 받을 수 있는 개인의 범위를 확장하여 수명을 연장했습니다. TAVR 환자는 일반적으로 나이가 많기 때문에 wtATTR을 가질 가능성이 더 높습니다. 최근 한 초록에서는 99mTc-피로인산염 신티그래피(PYP, 미국에서 사용 가능한 뼈 추적자, DPD보다 열등할 가능성이 있음)를 사용하여 TAVR(n=75)을 ​​겪고 있는 환자에서 심장 아밀로이드의 16%(남성의 경우 23%) 유병률을 발견했습니다. . WtATTR은 박출률 보존 심부전(HFpEF)의 원인으로 점차 인식되고 있습니다. 좌심실 벽 두께가 ≥12mm이고 EF가 50% 이상인 120명의 입원 환자에 대한 DPD 신티그래피에서 16명의 환자(13.3%)가 중등도에서 중증의 심근 흡수를 보였다.

심각한 AS에서 wtTTR 아밀로이드를 검출하는 이유는 무엇입니까? AS에는 wtATTR의 두 가지 별도 측면이 있습니다. 첫째, 중등도 AS 환자의 wtATTR은 오진을 유발하는 심각한 AS(특히 저유량, 저구배)를 모방할 수 있습니다. 둘째, wtATTR은 그 자체로 심부전, 부정맥 및 사망률이 더 높은 더 심각한 표현형을 초래하는 질병 수정자일 수 있습니다. 우리는 상당한 잠재 아밀로이드가 있는 sAVR 또는 TAVR을 겪고 있는 노인 환자의 현재 감지 가능한 대규모 영국 인구가 있다고 생각합니다. 이것은 치료 옵션(TAVR 대 sAVR 대 의료 요법), 개입 시기 및 약물 - 특정 아밀로이드 요법, 피해야 할 약물(예: 디곡신 및 딜티아젬).

wtATTR을 감지하는 방법? 심장 wtATTR을 감지할 수 있는 여러 기술이 있습니다. 각각은 서로 다른 증거 기반으로 장단점이 있습니다. 우리의 초기 연구는 sAVR에서 심장 아밀로이드의 존재를 감지하기 위해 세 가지 이미징 양식과 생검을 사용했습니다. DPD 신티그래피는 가장 높은 진단 감도를 가진 우수한 이미징 양식이었습니다. 현재 심장 ATTR 진단을 위한 비침습적 조사로 DPD 신티그래피를 뒷받침하는 증거가 빠르게 증가하고 있습니다. 1,000명 이상의 환자를 대상으로 한 최근의 다기관 연구에 따르면 뼈 신티그래피는 심장 ATTR 침착물에 대해 >99%의 민감도를 가지며 이전에 골다공증으로 간주되었던 침습적 심장 생검 없이 상태를 진단하는 역할을 해야 한다고 제안했습니다. 금본위 제.

조사관은 최근 새로운 양식을 만들었습니다: 균형 조영 컴퓨터 단층 촬영(EqCT). 일상적인 TAVR 워크업 CT 이미지를 촬영한 후 5분 동안 심장의 단일 추가 이미지 데이터 세트를 촬영해야 합니다. EqCT로 계산한 세포외 부피 분율(ECV)은 53명의 환자에서 심장 아밀로이드 침범과 AS 환자를 100% 구별했습니다.

시험 목표

가설:

중재(TAVR, sAVR)를 고려 중인 중증 AS가 있는 노인에서 wtATTR은 다음과 같습니다.

• 흔한.
• 더 나쁜 예후를 전달합니다.
• 비침습적으로 안정적으로 감지할 수 있습니다.

목표:

중증 AS에서 잠재 아밀로이드의 유병률, 임상적 영향(시술 합병증, 대동맥 판막 교체에 대한 증상 반응, 1년 사망률) 및 잠재적 영상화 위치(DPD 신티그래피, CT에 의한 ECV, CMR 및 심초음파)를 확인하기 위해.

공부 계획

설계: 1년 추적 조사가 있는 전향적 관찰 코호트.

모집단: 중재(sAVR 또는 TAVR)를 고려하기 위해 Barts 심장 센터로 의뢰된 중증 AS가 있는 75세 이상의 환자 또는 TAVR 고려를 위해 옥스퍼드의 John Radcliffe 병원으로 의뢰된 환자.

제안된 샘플 크기: 두 개의 센터 연구(Barts Heart Center 및 John Radcliffe 병원), 250명의 환자.

모집: 환자는 일반 심장학, TAVR 및 심장 흉부 외과 외래 환자 클리닉에서 모집됩니다. 이 환자의 상당 부분이 다른 모집 소스를 제공할 밸브 다학제 팀 회의에서 논의됩니다. 2016년 8월부터 2018년 2월까지 18개월 동안 진행됩니다.

기준선 평가: 임상 병력, 삶의 질 설문지(EQ-5D/SF-12), 6분 도보 테스트, 혈액 샘플링을 통한 헤마토크릿, 신장 기능, 바이오마커(NT-pro-BNP 및 트로포닌), 바이오뱅킹(양성 스캔인 경우 AL 배제용), 바이오뱅킹용 소변 샘플(양성 스캔인 경우 AL 배제용), 일상적인 수술 전 정밀 검사(임상 심전도, 전체 LV 추정을 위한 혈압) 후부하, 판막-동맥 임피던스).

노출 측정: 5가지 조사 양식 - 모든 코호트(심초음파 및 DPD 신티그래피)를 사용하여 3개 부문(sAVR, TAVI 및 의료 요법, 환자 비율이 50:150:50일 가능성이 있음)에서 평가된 심장 아밀로이드의 유행; sAVR 코호트(생검 및 CMR); TAVR 코호트(EqCT); 의학적 치료만 코호트(개입 결정을 내리지 않기 전에 정밀 검사/시험에 따름).

후속 조치: 임상 심초음파(sAVR 및 TAVR 환자의 경우) 및/또는 모든 환자에 대한 전화 인터뷰(심초음파 시 직접 수행하지 않은 경우)를 통한 1년 후속 조치. 여기에는 기준선에 따라 후속 삶의 질 설문지가 포함됩니다. 진료소나 심초음파에 참석하는 경우 6분 도보 테스트도 수행됩니다. MACE 및 사망 종점도 확인됩니다.