Okkultisen sydämen amyloidin rooli vanhuksilla, joilla on aorttastenoosi. (ATTRact-AS)

JOHDANTO

Kalkkiaorttastenoosi (AS) on lännen yleisin läppäsairaus, ja sen esiintyvyys on 2,8 % yli 75-vuotiaista potilaista. Kun oireet ovat vaikeita AS, lopputulos on huono, ellei läppä vaihdeta kirurgisesti (sAVR) tai transkatetrilla aorttaläppäkorvauksella (TAVR), jota käytetään pääasiassa iäkkäillä potilailla, joille leikkausta pidetään liian suurena riskinä.

Systeeminen amyloidoosi on monisysteemisairaus, jolle on tunnusomaista epänormaalisti laskostuneen proteiinin kertyminen solunulkoiseen, mikä johtaa ajan myötä etenevään elinten toimintahäiriöön. Nämä proteiinikertymät sitovat Kongon punaista tahraa tuottaen patognomonisen omenanvihreän kahtaistaittavuuden polarisoidussa valossa. Sydämen toimintahäiriö on näiden potilaiden johtava sairastuvuuden ja kuolleisuuden syy. Transtyretiinin kertymisestä (ATTR) johtuva amyloidoosi voi johtua villin tyypin transtyretiiniamyloidikertymistä, joka tunnetaan myös nimellä seniili systeeminen amyloidoosi, joka kerääntyy pääasiassa sydämeen. Primaarinen kevytketju (AL) amyloidoosi ja perinnöllinen transtyretiiniamyloidoosi voivat myös vaikuttaa sydämeen.

Villityypin ATTR (wtATTR) amyloidikertymä esiintyy jopa 25 %:lla yli 85-vuotiaista ruumiinavauksessa. Tähän mennessä tämä on ollut vain akateeminen havainto, mutta tekniikka muuttaa tämän: sydämen kuvantaminen, erityisesti kardiovaskulaarinen magneettiresonanssi (CMR) ja 99mTc-3,3-difosfono-1,2-propanodikarboksyylihappo (DPD) nyt havaita taudin antemortem, mikä lisää merkittävästi kansallista tietoisuutta. Myös amyloidoosin hoidossa on edistytty merkittävästi. Kliinisissä kokeissa on useita lääkkeitä, mukaan lukien uudet antisense- ja häiritsevät RNA-lääkkeet, jotka voivat vähentää TTR:n tuotantoa jopa 80-90 %. Horisontissa on myös hoitoja, jotka edistävät vakiintuneen amyloidin puhdistumaa, mukaan lukien erityisesti monoklonaaliset anti-SAP-vasta-aineet (seerumin amyloidi P-komponentti). Huolimatta wtATTR-amyloidikertymien esiintyvyydestä ruumiinavauksessa, niiden kliinistä merkitystä ja prognostista vaikutusta vaikeassa AS:ssa ei ole tutkittu.

Samanaikainen sydämen amyloidi ja AS. Ottaen huomioon wtATTR:n esiintyvyyden kahdeksankymmenen ikäisillä ruumiinavauksessa, AS ja wtATTR esiintyvät todennäköisesti rinnakkain – kirjallisuudessa on tästä varhaista näyttöä. 20 AS-potilaan kohortissa, joille oli tehty TAVI ja sen jälkeen läpän eksplantaatio ruumiinavauksessa (n=17) tai leikkauksessa (n=3), sydämen amyloidia löydettiin kolmannekselta näistä potilaista, ja sen uskottiin myötävaikuttavan kuolemaan valtaosa. Tätä tukee myös tutkimuksemme - "RELIEF-AS" -tutkimus. 146 potilaasta, joilla oli vaikea AS ja joille tehtiin sAVR, havaitsimme sydämen amyloidikertymiä 6 potilaalla. Kaikki olivat wtATTR:iä, kaikki calcific AS, ja nuorin potilas oli 69-vuotias. Suoritettiin kattava kuvantaminen, joka osoitti diagnostisen kuvantamishierarkian: kaikukardiografia ei ollut myötävaikuttava, CMR havaitsi kolmanneksen tapauksista, kun taas DPD-tuike oli positiivinen kaikilla neljällä skannatulla potilaalla (2 kuoli ennen testiä). Biopsian ATTR-kertymät olivat prognostisia ja voimakkain haitallisten tulosten ennustaja - infiltraatioasteesta tai sen kuvantamishavainnosta riippumatta: sAVR:n jälkeen 50 % wtATTR:n kanssa kuoli 1 vuoden verran vs 9 % ilman (p < 0,001). Okkulttinen amyloidi on myös liitetty sydämentahdistimien tarpeeseen TAVR-potilailla.

TAVI:n saatavuus on laajentanut niiden henkilöiden määrää, jotka voivat hyötyä AS:n hoidosta, mikä pidentää elämää. TAVR-potilaat ovat yleensä vanhempia, joten heillä on todennäköisemmin wtATTR. Eräässä tuoreessa tiivistelmässä havaittiin 16 %:n (23 % miehillä) sydämen amyloidin esiintyvyys potilailla, joille tehtiin TAVR (n=75) käyttäen 99mTc-pyrofosfaattisintigrafiaa (PYP, luumerkkiaine, joka on saatavilla Yhdysvalloissa, mikä on mahdollisesti huonompi kuin DPD). . WtATTR on myös yhä enemmän tunnustettu syy sydämen vajaatoiminnalle, jossa on säilynyt ejektiofraktio (HFpEF). DPD-tuikekuvaus 120 sairaalahoidossa olevalla potilaalla, joiden LV-seinämän paksuus oli ≥12 mm ja EF ≥50 %, osoitti, että 16 potilaalla (13,3 %) ilmeni kohtalaista tai vaikeaa sydänlihaksen sisäänottoa.

Miksi havaita wtTTR-amyloidi vaikeassa AS:ssa? AS:ssa on kaksi erillistä wtATTR-osaa. Ensinnäkin wtATTR potilailla, joilla on kohtalainen AS, voi jäljitellä vaikeaa AS:ta (erityisesti matalavirtausta, matalagradienttia), mikä aiheuttaa virhediagnoosin. Toiseksi wtATTR voi itse olla sairauden modifioija, mikä johtaa vakavampaan fenotyyppiin, jossa on enemmän sydämen vajaatoimintaa, rytmihäiriöitä ja korkeampi kuolleisuus. Uskomme, että Yhdistyneessä kuningaskunnassa on suuri, nyt havaittavissa oleva iäkkäiden potilaiden populaatio, joille tehdään sAVR tai TAVR ja joilla on merkittävä okkulttinen amyloidi. Tämä voi vaikuttaa hoitovaihtoehtoihin (TAVR vs. sAVR vs. lääkehoito), toimenpiteiden ajoitukseen ja lääkkeisiin – spesifisiin amyloidihoitoihin, vältettävään lääkkeeseen (esim. digoksiini ja diltiatseemi).

Kuinka tunnistaa wtATTR? On olemassa useita tekniikoita, joilla voidaan havaita sydämen wtATTR. Jokaisella on hyvät ja huonot puolensa erilaisilla todisteilla. Alkuperäisessä tutkimuksessamme käytettiin kolmea kuvantamismenetelmää ja biopsiaa sydämen amyloidin havaitsemiseksi sAVR:ssä. DPD-skintigrafia oli ylivoimainen kuvantamismenetelmä, jolla oli korkein diagnostinen herkkyys. Nyt on nopeasti kasvava joukko todisteita, jotka tukevat DPD-skintigrafiaa ei-invasiivisena tutkimuksena sydämen ATTR:n diagnosoinnissa. Äskettäinen monikeskustutkimus, johon osallistui yli 1 000 potilasta, osoitti, että luutuike oli yli 99 % herkkä sydämen ATTR-kertymille, ja he ehdottivat, että sillä pitäisi olla rooli taudin diagnosoinnissa ilman invasiivista sydämen biopsiaa, jota on aiemmin pidetty kultakanta.

Tutkijat ovat äskettäin luoneet uuden menetelmän: tasapainokontrastitietokonetomografian (EqCT), joka edellyttää yhden ylimääräisen sydämen kuvaaineiston ottamista 5 minuuttia rutiininomaisten TAVR-työstö-CT-kuvien ottamisen jälkeen. EqCT:llä laskettu solunulkoinen tilavuusfraktio (ECV) erotti 100 % sydämen amyloidin vaikutuksen ja AS-potilaiden välillä 53 potilaalla.

KOKEILUJEN TAVOITTEET

Hypoteesi:

Vanhuksilla, joilla on vakava AS:n hoito (TAVR, sAVR), wtATTR on:

• Yleistä.
• Antaa huonomman ennusteen.
• Voidaan havaita luotettavasti ei-invasiivisesti.

Tavoite:

Vahvistaa levinneisyys, kliininen vaikutus (toimenpiteeseen liittyvät komplikaatiot, oirevaste aorttaläpän korvaamiseen, 1 vuoden kuolleisuus) ja mahdollinen kuvantamispaikka (DPD-sintigrafia, ECV CT:llä, CMR ja kaikukardiografia) okkulttisessa amyloidissa vaikeassa AS:ssa.

OPINTOSUUNNITELMA

Suunnittelu: mahdollinen havainnointikohortti 1 vuoden seurannalla.

Väestö: Vähintään 75-vuotiaat potilaat, joilla on vaikea AS, lähettivät Barts Heart Centeriin harkittavaksi interventiota (sAVR tai TAVR) tai John Radcliffe -sairaalaan Oxfordissa TAVR:n harkitsemiseksi.

Ehdotettu otoskoko: kahden keskuksen tutkimus (Barts Heart Center ja John Radcliffe Hospital), 250 potilasta.

Rekrytointi: potilaat rekrytoidaan yleisen kardiologian, TAVR:n ja sydänkirurgian poliklinikoista. Suuri osa näistä potilaista käsitellään Valve Monitieteisessä Team Meetingissä, joka on toinen rekrytointilähde. Tämä tapahtuu 18 kuukauden aikana elokuusta 2016 helmikuuhun 2018.

Lähtötilanteen arviointi: sisältää kliinisen historian, elämänlaatukyselyn (EQ-5D/SF-12), 6 minuutin kävelytestin, verinäytteen hematokriitin, munuaisten toiminnan, biomarkkerien (NT-pro-BNP ja troponiinin) ja biopankki (myös AL-poissulkemiset, jos skannaus on positiivinen), virtsanäyte biopankkia varten (myös AL-poissulkemiseksi, jos skannaus positiivinen), sekä rutiininomaisena leikkausta edeltävänä tarkastuksena tehdyt testit (kliininen elektrokardiogrammi, verenpaine globaalin LV-arvon arvioimiseksi jälkikuormitus, läppävaltimon impedanssi).

Altistumismitat: sydämen amyloidin esiintyvyys arvioituna kolmessa haarassa (sAVR, TAVI ja lääkehoito, todennäköinen potilassuhde 50:150:50), käyttäen viittä tutkimusmenetelmää – kaikki kohortit (kaikukardiografia ja DPD-skintigrafia); sAVR-kohortti (biopsia ja CMR); TAVR-kohortti (EqCT); vain lääketieteellistä hoitoa kohortti (työskentelyn/kokeilun mukaisesti ennen ei interventiopäätöstä).

Seuranta: 1 vuoden seuranta kliinisellä sydämen kaikukuvauksella (sAVR- ja TAVR-potilailla) ja/tai puhelinhaastattelu kaikille potilaille (ellei sitä ole suoritettu henkilökohtaisesti kaikukuvauksen yhteydessä). Tämä sisältää elämänlaadun seurantakyselyn lähtötilanteen mukaisesti. Jos käyt klinikalla tai sydämen kaikututkimuksessa, tehdään myös 6 minuutin kävelytesti. Myös MACE- ja kuolleisuuspäätepisteet tunnistetaan.