Роль скрытого кардиального амилоида у пожилых людей с аортальным стенозом. (ATTRact-AS)

ВВЕДЕНИЕ

Кальцифицирующий аортальный стеноз (АС) является наиболее распространенным заболеванием клапана на Западе с распространенностью 2,8% у пациентов старше 75 лет. При наличии симптомов тяжелого АС исход неблагоприятный, если только клапан не заменяют хирургическим путем (sAVR) или транскатетерным протезированием аортального клапана (TAVR), которое преимущественно используется у пожилых пациентов, для которых хирургическое вмешательство считается слишком высоким риском.

Системный амилоидоз — полисистемное заболевание, характеризующееся внеклеточным отложением аномально свернутых белков, что со временем приводит к прогрессирующей органной дисфункции. Эти белковые отложения связывают краситель конго красный, вызывая патогномоничное яблочно-зеленое двойное лучепреломление в поляризованном свете. Поражение сердца является ведущей причиной заболеваемости и смертности у этих пациентов. Амилоидоз из-за отложения транстиретина (ATTR) может быть вызван отложением транстиретин-амилоида дикого типа, также известным как старческий системный амилоидоз, который преимущественно накапливается в сердце. Первичный амилоидоз легких цепей (AL) и наследственный транстиретиновый амилоидоз также могут поражать сердце.

Отложения амилоида ATTR дикого типа (wtATTR) обнаруживаются у 25% лиц старше 85 лет при вскрытии. На сегодняшний день это было не более чем академическим наблюдением, но технологии меняют это: визуализация сердца, в частности сердечно-сосудистая магнитно-резонансная (CMR) и сцинтиграфия с 99mTc-3,3-дифосфоно-1,2-пропандикарбоновой кислотой (DPD), может теперь выявляйте болезнь прижизненно, что приводит к значительному повышению осведомленности нации. Значительные успехи достигнуты и в лечении амилоидоза. В клинических испытаниях находится несколько препаратов, в том числе новые антисмысловые и интерферирующие РНК-терапевтические препараты, которые могут снижать выработку TTR на 80-90%. Также на горизонте находятся методы лечения, способствующие клиренсу установленного амилоида, в частности, моноклональные антитела против SAP (компонент Р-амилоида сыворотки). Несмотря на распространенность амилоидных отложений wtATTR при аутопсии, их клиническое значение и прогностическое значение при тяжелом АС не изучались.

Сосуществование сердечного амилоида и АС. Учитывая распространенность wtATTR у восьмидесятилетних при аутопсии, АС и wtATTR, вероятно, сосуществуют — в литературе есть ранние доказательства этого. В когорте из 20 пациентов с АС, перенесших TAVI с последующей эксплантацией клапана при вскрытии (n=17) или хирургическом вмешательстве (n=3), сердечный амилоид был обнаружен у трети этих пациентов и, как считалось, способствовал смерти в большинство. Наше исследование также подтверждает это - исследование "RELIEF-AS". Из 146 пациентов с тяжелым АС, перенесших ПАК, мы обнаружили отложения сердечного амилоида у 6 пациентов. Все были wtATTR, все кальцинированные АС, самому молодому пациенту было 69 лет. Была проведена комплексная визуализация, которая показала иерархию диагностической визуализации: эхокардиография не вносила вклад, МРТ выявила треть случаев, тогда как сцинтиграфия ДПД была положительной у всех четырех обследованных пациентов (2 умерли до теста). Депозиты ATTR в биопсии были прогностическим фактором и самым сильным предиктором неблагоприятного исхода - независимо от степени инфильтрации или ее визуализации: после sAVR 50% с wtATTR умерли через 1 год против 9% без (p<0,001). Скрытый амилоид также связан с потребностью в кардиостимуляторах у пациентов с TAVR.

Доступность TAVI расширила круг людей, которым могут помочь вмешательства по поводу АС, продлевающие жизнь. Пациенты с TAVR, как правило, старше, поэтому у них больше шансов иметь wtATTR. В одном недавнем реферате было обнаружено 16% (23% у мужчин) распространенность сердечного амилоида у пациентов, перенесших TAVR (n = 75) с помощью сцинтиграфии с 99mTc-пирофосфатом (PYP, индикатор кости, доступный в США, который, возможно, уступает DPD) . WtATTR также становится все более известной причиной сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (HFpEF). Сцинтиграфия DPD у 120 госпитализированных пациентов с толщиной стенки ЛЖ ≥12 мм и ФВ ≥50% показала, что у 16 ​​пациентов (13,3%) наблюдалось поглощение миокарда от умеренной до тяжелой степени.

Зачем выявлять амилоид wtTTR при тяжелом АС? Есть два отдельных аспекта wtATTR в AS. Во-первых, wtATTR у пациентов с умеренным АС может имитировать тяжелый АС (особенно с низким потоком и низким градиентом), вызывая ошибочный диагноз. Во-вторых, wtATTR сам по себе может быть модификатором заболевания, приводящим к более тяжелому фенотипу с сердечной недостаточностью, аритмией и более высокой смертностью. Мы думаем, что в Великобритании существует большая, уже поддающаяся обнаружению популяция пожилых пациентов, перенесших sAVR или TAVR со значительным скрытым амилоидом. Это может повлиять на терапевтические варианты (TAVR против sAVR против медикаментозной терапии), сроки вмешательства и лекарственные препараты – специфические амилоидные терапии, препараты, которых следует избегать (например, дигоксин и дилтиазем).

Как определить wtATTR? Существует несколько методов, позволяющих обнаружить сердечный wtATTR. У каждого есть свои плюсы и минусы с разной доказательной базой. В нашем первоначальном исследовании использовались три метода визуализации и биопсия для выявления наличия сердечного амилоида при sAVR. Сцинтиграфия DPD была лучшим методом визуализации с самой высокой диагностической чувствительностью. В настоящее время быстро растет объем данных, подтверждающих сцинтиграфию DPD как неинвазивное исследование выбора для диагностики сердечной ATTR. Недавнее многоцентровое исследование с участием более 1000 пациентов показало, что сцинтиграфия костей имеет > 99% чувствительность к отложениям ATTR в сердце, и они предположили, что она должна играть роль в диагностике состояния без необходимости инвазивной биопсии сердца, которая ранее считалась Золотой стандарт.

Исследователи недавно создали новый метод: равновесно-контрастную компьютерную томографию (ЭККТ), которая требует, чтобы один дополнительный набор данных изображений сердца был сделан через 5 минут после получения обычных КТ-изображений TAVR. Внеклеточная объемная фракция (ECV), рассчитанная с помощью EqCT, позволила на 100% различать поражение сердечного амилоида и пациентов с АС у 53 пациентов.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Гипотеза:

У пожилых людей с тяжелым АС, требующих вмешательства (TAVR, sAVR), wtATTR составляет:

• Общий.
• Дает худший прогноз.
• Может быть надежно обнаружен неинвазивно.

Цель:

Подтвердить распространенность, клиническое значение (процедурные осложнения, симптоматическая реакция на замену аортального клапана, смертность в течение 1 года) и потенциальное место визуализации (сцинтиграфия DPD, ECV с помощью КТ, МРТ и эхокардиография) скрытого амилоида при тяжелом АС.

УЧЕБНЫЙ ПЛАН

Дизайн: проспективная обсервационная когорта с последующим наблюдением в течение 1 года.

Популяция: пациенты в возрасте 75 лет и старше с тяжелым АС, направленные в Кардиологический центр Бартса для рассмотрения вопроса о вмешательстве (sAVR или TAVR) или направленные в госпиталь Джона Рэдклиффа в Оксфорде для рассмотрения на TAVR.

Предлагаемый размер выборки: исследование в двух центрах (Кардиологический центр Бартса и больница Джона Рэдклиффа), 250 пациентов.

Набор: пациенты будут набраны из амбулаторных клиник общей кардиологии, TAVR и кардиоторакальной хирургии. Большая часть этих пациентов обсуждается на собрании междисциплинарной команды Valve, которое станет еще одним источником набора. Это будет происходить в течение 18 месяцев с августа 2016 года по февраль 2018 года.

Исходная оценка: будет включать историю болезни, вопросник качества жизни (EQ-5D/SF-12), тест 6-минутной ходьбы, забор крови на гематокрит, функцию почек, биомаркеры (NT-pro-BNP и тропонин) и биобанкирование (также для исключения AL при положительном сканировании), образец мочи для биобанкирования (также для исключения AL при положительном сканировании), а также тесты, выполняемые в качестве рутинного предоперационного обследования (клиническая электрокардиограмма, артериальное давление для оценки общего LV постнагрузка, вальвуло-артериальный импеданс).

Показатели воздействия: распространенность кардиального амилоида оценивали в трех группах (sAVR, TAVI и медикаментозная терапия с вероятным соотношением пациентов 50:150:50) с использованием пяти методов исследования - все когорты (эхокардиография и сцинтиграфия DPD); когорта sAVR (биопсия и МРТ); когорта TAVR (EqCT); когорта только с медикаментозной терапией (в соответствии с обследованием/испытанием до принятия решения об отказе от вмешательства).

Последующее наблюдение: последующее наблюдение в течение 1 года с клинической эхокардиограммой (для пациентов с sAVR и TAVR) и/или телефонным интервью для всех пациентов (если оно не проводилось лично во время эхокардиограммы). Это будет включать последующую анкету качества жизни в соответствии с исходным уровнем. При посещении клиники или проведении эхокардиограммы также будет проведен тест 6-минутной ходьбы. Также будут определены конечные точки MACE и смертности.