Die Rolle von okkultem Herz-Amyloid bei älteren Menschen mit Aortenstenose. (ATTRact-AS)

EINFÜHRUNG

Die kalkhaltige Aortenstenose (AS) ist die häufigste Klappenerkrankung im Westen mit einer Prävalenz von 2,8 % bei Patienten über 75 Jahren. Sobald eine schwere AS symptomatisch ist, ist das Ergebnis schlecht, es sei denn, die Klappe wird chirurgisch (sAVR) oder durch Transkatheter-Aortenklappenersatz (TAVR) ersetzt, was überwiegend bei älteren Patienten angewendet wird, für die eine Operation als zu risikoreich angesehen wird.

Die systemische Amyloidose ist eine Multisystemerkrankung, die durch die extrazelluläre Ablagerung von abnormal gefaltetem Protein gekennzeichnet ist, was im Laufe der Zeit zu einer fortschreitenden Organdysfunktion führt. Diese Proteinablagerungen binden Kongorot-Färbemittel und erzeugen unter polarisiertem Licht die pathognomonische apfelgrüne Doppelbrechung. Herzbeteiligung ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten. Amyloidose durch Transthyretin-Ablagerung (ATTR) kann auf Wildtyp-Transthyretin-Amyloid-Ablagerungen zurückzuführen sein, auch bekannt als senile systemische Amyloidose, die sich vorwiegend im Herzen ansammelt. Die primäre Leichtketten(AL)-Amyloidose und die hereditäre Transthyretin-Amyloidose können ebenfalls das Herz beeinträchtigen.

Wildtyp-ATTR (wtATTR)-Amyloidablagerungen sind bei bis zu 25 % der Personen über 85 Jahren bei der Autopsie vorhanden. Bisher war dies nicht mehr als eine akademische Beobachtung, aber die Technologie ändert dies: Herzbildgebung, insbesondere kardiovaskuläre Magnetresonanz (CMR) und 99mTc-3,3-Diphosphono-1,2-Propanodicarbonsäure (DPD)-Szintigraphie, können es erkennen jetzt die Krankheit antemortem, was zu einem erheblichen Anstieg des nationalen Bewusstseins führt. Auch bei der Behandlung der Amyloidose werden bedeutende Fortschritte erzielt. Es gibt mehrere Medikamente in der klinischen Prüfung, darunter neuartige Antisense- und interferierende RNA-Therapeutika, die die Produktion von TTR um bis zu 80-90 % reduzieren können. Ebenfalls am Horizont stehen Behandlungen zur Förderung der Clearance von etabliertem Amyloid, insbesondere einschließlich monoklonaler Anti-SAP-Antikörper (Serum-Amyloid-P-Komponente). Trotz der Prävalenz von wtATTR-Amyloidablagerungen bei der Autopsie wurde ihre klinische Bedeutung und prognostische Auswirkung bei schwerer AS nicht untersucht.

Koexistierendes kardiales Amyloid und AS. Angesichts der Prävalenz von wtATTR bei Achtzigjährigen bei der Autopsie besteht die Wahrscheinlichkeit, dass AS und wtATTR koexistieren – die Literatur hat frühe Beweise dafür. In einer Kohorte von 20 Patienten mit AS, die sich einer TAVI und anschließend einer Klappenexplantation bei der Autopsie (n = 17) oder einer Operation (n = 3) unterzogen hatten, wurde bei einem Drittel dieser Patienten kardiales Amyloid gefunden, von dem angenommen wurde, dass es zum Tod beiträgt die Mehrheit. Dafür spricht auch unsere Forschung – die „RELIEF-AS“-Studie. Bei 146 Patienten mit schwerer AS, die sich einer sAVR unterzogen, fanden wir bei 6 Patienten kardiale Amyloidablagerungen. Alle waren wtATTR, alle kalzifizierende AS, wobei der jüngste Patient 69 Jahre alt war. Es wurde eine umfassende Bildgebung durchgeführt, die eine diagnostische Bildgebungshierarchie zeigte: Echokardiographie war nicht beitragend, CMR erkannte ein Drittel der Fälle, während die DPD-Szintigraphie bei allen vier gescannten Patienten positiv war (2 starben vor dem Test). Biopsie-ATTR-Ablagerungen waren prognostisch und der stärkste Prädiktor für ein unerwünschtes Ergebnis – unabhängig vom Grad der Infiltration oder ihrer bildgebenden Erkennung: nach sAVR starben 50 % mit wtATTR nach 1 Jahr vs. 9 % ohne (p < 0,001). Okkultes Amyloid wurde auch mit der Notwendigkeit von Herzschrittmachern bei TAVI-Patienten in Verbindung gebracht.

Die Verfügbarkeit von TAVI hat das Spektrum der Personen erweitert, die von einer Intervention bei AS profitieren können, wodurch das Leben verlängert wird. TAVR-Patienten sind im Allgemeinen älter und haben daher eher wtATTR. Eine kürzlich erschienene Zusammenfassung ergab eine Prävalenz von kardialem Amyloid von 16 % (23 % bei Männern) bei Patienten, die sich einer TAVR (n = 75) unter Verwendung von 99mTc-Pyrophosphat-Szintigraphie (PYP, einem in den USA erhältlichen Knochenmarker, der DPD möglicherweise unterlegen ist) unterziehen. . WtATTR ist auch eine zunehmend anerkannte Ursache für Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF). Die DPD-Szintigraphie bei 120 hospitalisierten Patienten, die ebenfalls eine LV-Wanddicke von ≥ 12 mm und eine EF von ≥ 50 % aufwiesen, zeigte, dass 16 Patienten (13,3 %) eine mäßige bis schwere myokardiale Aufnahme zeigten.

Warum wtTTR-Amyloid bei schwerer AS nachweisen? Es gibt zwei getrennte Aspekte von wtATTR in AS. Erstens kann wtATTR bei Patienten mit mittelschwerer AS schwere AS (insbesondere Low-Flow, Low-Gradient) imitieren, was zu Fehldiagnosen führt. Zweitens kann wtATTR selbst ein Krankheitsmodifikator sein, der zu einem schwereren Phänotyp mit mehr Herzinsuffizienz, Arrhythmie und höherer Sterblichkeit führt. Wir glauben, dass es eine große, jetzt nachweisbare britische Population älterer Patienten gibt, die sich einer sAVR oder TAVR mit einem signifikanten okkulten Amyloid unterziehen. Dies könnte die therapeutischen Möglichkeiten (TAVR vs. sAVR vs. medikamentöse Therapie), den Zeitpunkt der Intervention und die Medikation beeinflussen – spezifische Amyloidtherapien, zu vermeidende Medikamente (z. Digoxin und Diltiazem).

Wie erkennt man wtATTR? Es gibt mehrere Techniken, die Herz-wtATTR erkennen könnten. Jeder hat seine Vor- und Nachteile mit unterschiedlichen Beweisgrundlagen. Unsere erste Studie verwendete drei bildgebende Verfahren und eine Biopsie, um das Vorhandensein von kardialem Amyloid in sAVR nachzuweisen. Die DPD-Szintigraphie war die überlegene bildgebende Modalität mit der höchsten diagnostischen Sensitivität. Es gibt jetzt eine schnell wachsende Zahl von Beweisen, die die DPD-Szintigraphie als nicht-invasive Untersuchung der Wahl für die Diagnose von kardialer ATTR unterstützen. Eine kürzlich durchgeführte multizentrische Studie mit über 1.000 Patienten zeigte, dass die Knochenszintigraphie eine >99%ige Sensitivität für kardiale ATTR-Ablagerungen aufwies, und sie schlugen vor, dass sie eine Rolle bei der Diagnose des Zustands spielen sollte, ohne dass eine invasive Herzbiopsie erforderlich ist, was zuvor in Betracht gezogen wurde Goldstandard.

Die Forscher haben kürzlich eine neue Modalität entwickelt: die Gleichgewichtskontrast-Computertomographie (EqCT), bei der ein einzelner zusätzlicher Bilddatensatz des Herzens 5 Minuten nach der Aufnahme der routinemäßigen CT-Bilder zur TAVI-Aufarbeitung aufgenommen werden muss. Die durch EqCT berechnete extrazelluläre Volumenfraktion (ECV) unterschied bei 53 Patienten zu 100 % zwischen kardialer Amyloidbeteiligung und Patienten mit AS.

STUDIENZIELE

Hypothese:

Bei älteren Patienten mit schwerer AS, die für eine Intervention in Betracht gezogen werden (TAVR, sAVR), ist wtATTR:

• Gemeinsam.
• Vermittelt eine schlechtere Prognose.
• Kann zuverlässig nicht-invasiv erkannt werden.

Ziel:

Um die Prävalenz, die klinischen Auswirkungen (komplizierte Eingriffe, Symptomreaktion auf Aortenklappenersatz, 1-Jahres-Mortalität) und den möglichen Ort der Bildgebung (DPD-Szintigraphie, ECV durch CT, CMR und Echokardiographie) bei okkultem Amyloid bei schwerer AS zu bestätigen.

STUDIENPLAN

Design: prospektive Beobachtungskohorte mit 1 Jahr Follow-up.

Population: Patienten ab 75 Jahren mit schwerer AS wurden an das Barts Heart Center zur Erwägung einer Intervention (sAVR oder TAVR) oder an das John Radcliffe Hospital in Oxford zur Erwägung einer TAVR überwiesen.

Vorgeschlagene Stichprobengröße: Zwei-Zentren-Studie (Barts Heart Center und das John Radcliffe Hospital), 250 Patienten.

Rekrutierung: Patienten werden aus den Ambulanzen für Allgemeine Kardiologie, TAVR und Herz-Thorax-Chirurgie rekrutiert. Ein großer Teil dieser Patienten wird im multidisziplinären Valve-Teammeeting besprochen, das eine weitere Rekrutierungsquelle darstellen wird. Dies wird über einen Zeitraum von 18 Monaten von August 2016 bis Februar 2018 stattfinden.

Baseline-Bewertung: umfasst die klinische Anamnese, einen Fragebogen zur Lebensqualität (EQ-5D/SF-12), einen 6-Minuten-Gehtest, Blutproben für Hämatokrit, Nierenfunktion, Biomarker (NT-pro-BNP und Troponin) und Biobanking (auch für AL-Ausschluss bei positivem Scan), eine Urinprobe für Biobanking (auch für AL-Ausschluss bei positivem Scan), sowie Tests, die im Rahmen der routinemäßigen präoperativen Abklärung durchgeführt werden (klinisches Elektrokardiogramm, Blutdruck zur Schätzung des globalen LV Nachlast, valvulo-arterielle Impedanz).

Expositionsmaße: die Prävalenz von kardialem Amyloid, bewertet in drei Armen (sAVR, TAVI und medikamentöse Therapie, mit einem wahrscheinlichen Patientenverhältnis von 50:150:50), unter Verwendung von fünf Untersuchungsmodalitäten – alle Kohorten (Echokardiographie und DPD-Szintigraphie); sAVR-Kohorte (Biopsie und CMR); TAVR-Kohorte (EqCT); nur medikamentöse Therapie Kohorte (laut Aufarbeitung/Studie vor keiner Interventionsentscheidung).

Follow-up: 1-Jahres-Follow-up mit klinischem Echokardiogramm (für sAVR- und TAVR-Patienten) und/oder Telefoninterview für alle Patienten (falls nicht persönlich zum Zeitpunkt des Echokardiogramms durchgeführt). Dies beinhaltet einen Follow-up-Fragebogen zur Lebensqualität gemäß Baseline. Bei Besuch einer Klinik oder eines Echokardiogramms wird auch ein 6-Minuten-Gehtest durchgeführt. MACE- und Sterblichkeits-Endpunkte werden ebenfalls identifiziert.