Le rôle de l'amyloïde cardiaque occulte chez les personnes âgées atteintes de sténose aortique. (ATTRact-AS)

INTRODUCTION

La sténose aortique calcifiante (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente en Occident avec une prévalence de 2,8 % chez les patients de plus de 75 ans. Une fois symptomatique avec une SA sévère, les résultats sont médiocres, à moins que la valve ne soit remplacée chirurgicalement (sAVR) ou via un remplacement valvulaire aortique transcathéter (TAVR), qui est principalement utilisé chez les patients âgés pour lesquels la chirurgie est jugée à trop haut risque.

L'amylose systémique est une maladie multisystémique caractérisée par un dépôt extracellulaire de protéines anormalement repliées, qui, au fil du temps, entraîne un dysfonctionnement progressif des organes. Ces dépôts de protéines se lient à la coloration rouge Congo, produisant la biréfringence vert pomme pathognomonique sous lumière polarisée. L'atteinte cardiaque est la première cause de morbidité et de mortalité chez ces patients. L'amylose due au dépôt de transthyrétine (ATTR) peut être due à des dépôts amyloïdes de transthyrétine de type sauvage, également connus sous le nom d'amylose systémique sénile, qui s'accumulent principalement dans le cœur. L'amylose primaire à chaîne légère (AL) et l'amylose héréditaire à transthyrétine peuvent également affecter le cœur.

Le dépôt amyloïde d'ATTR de type sauvage (wtATTR) est présent chez jusqu'à 25 % des personnes âgées de plus de 85 ans à l'autopsie. Jusqu'à présent, il ne s'agissait que d'un constat académique, mais la technologie est en train de changer la donne : l'imagerie cardiaque, en particulier la résonance magnétique cardiovasculaire (RMC) et la scintigraphie au 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylique (DPD), peuvent détectent désormais la maladie ante mortem, ce qui génère une augmentation majeure de la prise de conscience nationale. Des progrès significatifs sont également réalisés dans le traitement de l'amylose. Il existe plusieurs médicaments en essai clinique, y compris de nouveaux antisens et des ARN interférents qui peuvent réduire la production de TTR jusqu'à 80 à 90 %. À l'horizon également, des traitements pour favoriser la clairance de l'amyloïde établie, notamment des anticorps monoclonaux anti-SAP (serum amyloid P component). Malgré la prévalence des dépôts d'amyloïde wtATTR à l'autopsie, leur signification clinique et leur impact pronostique dans la SA sévère n'ont pas été explorés.

Amyloïde cardiaque et AS coexistants. Compte tenu de la prévalence de wtATTR chez les octogénaires à l'autopsie, la SA et le wtATTR sont susceptibles de coexister - la littérature en a les premières preuves. Dans une cohorte de 20 patients atteints de SA, qui avaient subi un TAVI puis une explantation valvulaire lors d'une autopsie (n = 17) ou d'une intervention chirurgicale (n = 3), une amyloïde cardiaque a été trouvée chez un tiers de ces patients et aurait contribué au décès chez la majorité. Notre recherche soutient également cela - l'étude "RELIEF-AS". Chez 146 patients atteints de SA sévère subissant une sAVR, nous avons trouvé des dépôts amyloïdes cardiaques chez 6 patients. Tous étaient wtATTR, tous SA calcifiants, le plus jeune patient étant âgé de 69 ans. Une imagerie complète a été réalisée, qui a montré une hiérarchisation de l'imagerie diagnostique : l'échocardiographie était non contributive, la CMR a détecté un tiers des cas, alors que la scintigraphie DPD était positive chez les quatre patients scannés (2 sont décédés avant l'examen). Les dépôts d'ATTR par biopsie étaient pronostiques et le meilleur facteur prédictif d'effet indésirable - quel que soit le degré d'infiltration ou sa détection par imagerie : après sAVR, 50 % avec wtATTR sont décédés à 1 an contre 9 % sans (p <0,001). L'amyloïde occulte a également été impliquée dans le besoin de stimulateurs cardiaques chez les patients atteints de TAVR.

La disponibilité du TAVI a élargi l'éventail des personnes pouvant bénéficier d'une intervention pour la SA, prolongeant ainsi la vie. Les patients TAVR sont généralement plus âgés et donc plus susceptibles d'avoir wtATTR. Un résumé récent a révélé une prévalence de 16 % (23 % chez les hommes) d'amyloïde cardiaque chez les patients subissant une TAVR (n = 75) à l'aide de la scintigraphie au 99mTc-pyrophosphate (PPP, un traceur osseux disponible aux États-Unis, qui est peut-être inférieur au DPD) . WtATTR est également une cause de plus en plus reconnue d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF). La scintigraphie DPD chez 120 patients hospitalisés qui avaient également une épaisseur de paroi VG ≥ 12 mm et un EF ≥ 50 %, a montré que 16 patients (13,3 %) présentaient une fixation myocardique modérée à sévère.

Pourquoi détecter l'amyloïde wtTTR dans la SA sévère ? Il existe deux aspects distincts de wtATTR dans AS. Premièrement, le wtATTR chez les patients atteints de SA modérée peut imiter la SA sévère (en particulier à faible débit, à faible gradient) entraînant un diagnostic erroné. Deuxièmement, wtATTR peut lui-même être un modificateur de la maladie, conduisant à un phénotype plus sévère avec plus d'insuffisance cardiaque, d'arythmie et une mortalité plus élevée. Nous pensons qu'il existe une grande population britannique, désormais détectable, de patients âgés subissant une sAVR ou une TAVR avec une amyloïde occulte importante. Cela pourrait influencer les options thérapeutiques (TAVR vs sAVR vs thérapie médicale), le moment de l'intervention et les médicaments - thérapies amyloïdes spécifiques, médicaments à éviter (par ex. digoxine et diltiazem).

Comment détecter wtATTR ? Il existe plusieurs techniques qui pourraient détecter le wtATTR cardiaque. Chacun a ses avantages et ses inconvénients avec des bases de preuves différentes. Notre étude initiale a utilisé trois modalités d'imagerie et une biopsie pour détecter la présence d'amyloïde cardiaque dans le sAVR. La scintigraphie DPD était la modalité d'imagerie supérieure, avec la sensibilité diagnostique la plus élevée. Il existe maintenant un nombre croissant de preuves soutenant la scintigraphie DPD comme examen non invasif de choix pour le diagnostic de l'ATTR cardiaque. Une étude multicentrique récente portant sur plus de 1 000 patients a montré que la scintigraphie osseuse avait une sensibilité > 99 % pour les dépôts d'ATTR cardiaques et ils ont proposé qu'elle devrait jouer un rôle dans le diagnostic de la maladie sans avoir besoin d'une biopsie cardiaque invasive, qui était auparavant considérée comme la étalon-or.

Les chercheurs ont récemment créé une nouvelle modalité : la tomodensitométrie à contraste d'équilibre (EqCT), qui nécessite la prise d'un seul ensemble de données d'images supplémentaires du cœur 5 minutes après la prise des images CT de routine TAVR. La fraction de volume extracellulaire (ECV) calculée par EqCT a discriminé 100 % entre l'atteinte amyloïde cardiaque et les patients atteints de SA chez 53 patients.

OBJECTIFS DE L'ESSAI

Hypothèse:

Chez les personnes âgées atteintes de SA sévère pour lesquelles une intervention est envisagée (TAVR, sAVR), wtATTR est :

• Commun.
• Traduit un plus mauvais pronostic.
• Peut être détecté de manière fiable et non invasive.

But:

Confirmer la prévalence, l'impact clinique (complications procédurales, réponse symptomatique au remplacement valvulaire aortique, mortalité à 1 an) et la place potentielle de l'imagerie (scintigraphie DPD, ECV par CT, CMR et échocardiographie) dans l'amyloïde occulte dans la SA sévère.

PLAN D'ÉTUDE

Conception : cohorte observationnelle prospective avec un suivi d'un an.

Population : patients âgés de 75 ans ou plus atteints de SA sévère référés au Barts Heart Center pour envisager une intervention (sAVR ou TAVR) ou référés à l'hôpital John Radcliffe d'Oxford pour envisager une TAVR.

Taille d'échantillon proposée : étude dans deux centres (Barts Heart Center et John Radcliffe Hospital), 250 patients.

Recrutement : les patients seront recrutés dans les cliniques externes de cardiologie générale, de TAVR et de chirurgie cardiothoracique. Une grande partie de ces patients sont discutés lors de la réunion de l'équipe multidisciplinaire Valve, qui constituera une autre source de recrutement. Cela se déroulera sur une période de 18 mois, d'août 2016 à février 2018.

Évaluation de base : comprendra les antécédents cliniques, le questionnaire sur la qualité de vie (EQ-5D/SF-12), un test de marche de 6 minutes, un prélèvement sanguin pour l'hématocrite, la fonction rénale, les biomarqueurs (NT-pro-BNP et troponine) et biobanking (également pour les exclusions AL si scan positif), un échantillon d'urine pour biobanking (également pour l'exclusion AL si scan positif), ainsi que des tests effectués dans le cadre du bilan préopératoire de routine (électrocardiogramme clinique, pression artérielle pour estimer la LV globale postcharge, impédance valvulo-artérielle).

Mesures d'exposition : la prévalence de l'amyloïde cardiaque évaluée dans trois bras (sAVR, TAVI et traitement médical, avec un ratio probable de patients de 50:150:50), en utilisant cinq modalités d'investigation - toutes cohortes (échocardiographie et scintigraphie DPD) ; Cohorte sAVR (biopsie et CMR) ; Cohorte TAVI (EqCT) ; cohorte de thérapie médicale uniquement (selon le bilan / essai avant aucune décision d'intervention).

Suivi : Suivi à 1 an avec échocardiographie clinique (pour les patients sAVR et TAVR) et/ou entretien téléphonique pour tous les patients (si non réalisé en personne au moment de l'échocardiographie). Cela comprendra un questionnaire de suivi sur la qualité de vie conformément à la ligne de base. Si vous fréquentez une clinique ou un échocardiogramme, un test de marche de 6 minutes sera également effectué. Les paramètres MACE et de mortalité seront également identifiés.