ADDIA 性能证明临床研究 (ADDIA)
一项多中心性能证明临床研究，以验证用于阿尔茨海默氏病诊断的基于血液的生物标志物候选物
ADDIA 临床性能验证研究的目的是验证 ADDIA 血液生物标志物在诊断阿尔茨海默病 (AD) 方面的性能。
ADDIA 临床研究是一项多中心、非干预性、前瞻性、性能证明研究，只需一次就诊。
将招募约 800 名特征明确的受试者，以 2:1:1 的比例分为 3 组，即阿尔茨海默病 (AD) 患者、非 AD 神经退行性疾病 (NAD) 患者和 200 名对照受试者（与其年龄相比健康).
- 400名阿尔茨海默病（AD）患者：200名轻度AD患者，200名中重度AD患者，
- 200 名非阿尔茨海默氏神经退行性疾病 (NAD) 患者，
- 200 名对照（与其年龄相比健康）。
研究概览
详细说明
ADDIA 研究致力于用于诊断阿尔茨海默病 (AD) 的血液生物标志物的性能证明 (PoP)，将招募大约 800 名受试者（400 名 AD 和 400 名非 AD）。
使用环境：
量化用于 AD 诊断的 ADDIA 血液生物标志物的性能（是/否）。
由于本研究的主要目的是确定 ADDIA 基于血细胞的生物标志物 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 和蛋白激酶 C (PKC) 的性能以及相应的检测方法，并寻求批准作为体外诊断 (IVD) 测试（ s) 特定于 AD 的诊断，并验证新发现的代谢组学和 RNA 特征以及选定的候选蛋白质生物标志物，样本将来自：
- AD 组招募的患者和非 AD 神经退行性疾病 (NAD) 组招募的患者在预筛选期间被准确诊断，包括使用三种诊断方法：临床神经心理学评分、神经影像学（至少体积结构 MRI）和回顾性脑脊髓（CSF）数据：Aβ、总 Tau 和 p-tau 生物标志物。 除了缺乏回顾性 CSF 数据之外，如果与相应疾病的诊断兼容，也可以使用回顾性 Aβ PET /Tau PET 扫描。
- 对照组中招募的受试者没有客观记忆丧失，神经心理学测试结果正常，其年龄的神经影像学结果正常，Aβ PET 扫描正常 Tau PET 扫描和脑脊液 Aβ、总 Tau 和 p-Tau 浓度正常如果追溯可用。
为了进一步验证 ADDIA 的生物标志物，将使用将 ADDIA 的血液生物标志物与认知评分和/或神经影像学（和/或回顾性 CSF 生物标志物数据）相结合的综合工具。 还将研究与 AD 相关的多态性的影响，例如 APOE e4（已知是 AD 的危险因素）对 ADDIA 血液生物标志物的影响。
目标：
目标 1：验证 ADDIA 生物标志物候选物：使用 Amoneta Diagnostics 专有的β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽和蛋白激酶 C (PKC) 专有探针，通过流式细胞术测量两种基于血细胞的生物标志物。
ADDIA 基于血细胞的 Aβ 和/或 PKC 生物标志物也将通过一个综合工具与临床神经心理学评分（MMSE、MoCA、FCSRT）和/或神经影像学（至少是体积 MRI）评分相结合，用于诊断和/或鉴别诊断。 基因分型对这些 ADDIA 生物标志物的影响，特别是已知与 AD 相关的多态性（例如 APOE e4、e2 等位基因）也将被测试。 此外，ADDIA 基于血细胞的 Aβ 和/或 PKC 生物标志物的水平将与 CSF 生物标志物 Aβ 和 tau 或磷酸化 tau（或 Aβ PET 和 TAU PET 水平）的水平相关。
目标 2：ADDIA 临床 PoP 研究还将验证其他新的候选生物标志物（先前在 ADKIT 研究和时间生物学研究中确定和/或正在分析验证），用于外周体液的 AD 诊断；特别是对一组蛋白质的研究（使用免疫检测方法）、代谢组学/脂质组学特征（使用例如 LC-HRMS 方法）和 miRNA 特征（使用例如 qPCR、HTG-NGS 方法）正在计划中。 如果需要，可以使用这些新的生物标志物来进一步提高 ADDIA 基于血液的 Aβ 和 PKC 生物标志物测试用于诊断或鉴别诊断的准确性。
学习规划
ADDIA 临床研究是一项多中心、非干预性、前瞻性、性能证明组研究，无需临床随访。 大约 800 名特征明确的受试者将以 2:1:1 的比例被分为 3 组，即阿尔茨海默病、非 AD 神经退行性疾病和对照组（与其年龄相比健康）。 受试者的数量分为以下3组：
- 400 名阿尔茨海默病 (AD) 患者，
- 200 名非阿尔茨海默氏神经退行性疾病 (NAD) 患者，
- 200 个控件 (CC)。
所有组的年龄都将匹配，并且三组的平均年龄相似。
ADDIA 临床研究需要在每组中招募特征明确的受试者，因此临床中心需要在临床研究开始前（访问 0 期间）对受试者进行预筛选或诊断检查。 在ADDIA临床研究中，受试者只需要一次就诊（Visit 1），无需任何随访，其中将招募受试者并在同一次Visit 1中进行血液和尿液取样。 将收集以下数据集：
数据集 1 和访问 0 的可用样本在知情同意书签名后收集在 e-CRF 中：
• 来自三组所有受试者的数据包括神经心理学评分（MMSE、MoCA、FCSRT 评分）、神经影像学（至少是结构 MRI 体积分数，以及诊断所需的其他神经影像学）和与预治疗相关的实验室数据（血液学、生物化学）筛查和诊断。 如果有的话，需要临床中心回顾性获得的脑脊液样本。
- 数据集 2 和访问 1 的样本包括所有三组临床 MMSE、FCSRT、MoCA 测试（如果超过 3 个月，MMSE 和 MoCA 测试将在访问 1 重做）和实验室数据（血液学、生物化学）以及血液和尿液（以及可选的唾液和泪液）在访问 1（临床中心）期间收集。 配备流式细胞术的临床中心可以利用 Amoneta 专有的 Aβ 和 PKC 探针对基于 ADDIA 血细胞的生物标志物进行实验。
数据集 3 将在 ADDIA 临床研究 (Amoneta Diagnostics/Firalis) 结束时获得，并将包含目标 1、2 中详细描述的 ADDIA 生物标志物性能数据。
受试者招募和抽样
在纳入研究之前符合纳入和排除标准的受试者（在访问 0 期间由临床中心检查）将在签署知情同意书后参加 ADDIA 研究。 在访问 1 期间将对以下体液进行采样：来自所有受试者的血液（11 管，每管 2.5、4 或 5 mL）和尿液（1 管，5 mL）。 唾液（1 管，4 毫升）和泪液（2 管，每管 0.15 毫升）样品是可选的。
从每个禁食> 12 小时的受试者中收集 11 管血液和点尿。 样品将按如下方式使用：
- 2（两）管将在参与的临床中心用于常规实验室测试、血液学和生物化学。
- 9（九）个试管将按以下格式发送到 Amoneta 设施：
- 3（三）份新鲜全血样本（3 支肝素锂管），1 支将在采样后立即在早上送往流式细胞术实验室（Amoneta 实验室或 Amoneta 选择的其他实验室，可以是临床中心的实验室）如果配备流式细胞术平台），以量化基于血细胞生物标志物 Aβ 和 PKC 的 ADDIA 检测的性能，用于 AD 诊断，将使用 2 根试管固定或制备细胞，这些细胞随后将在 Amoneta 实验室通过流式细胞术进行分析。
- 现场制备 6（六）份新鲜血液样本，以获得血清（干管）、血浆（EDTA 和肝素锂管）、PAXgene 和 PAXRNA 样本以及 PBMC（肝素锂管）样本，这些样本将被等分并立即储存在临床中心 -80°C，然后在 -80°C 下运送到 Amoneta/Firalis 中心实验室进行测试：基因分型和基因、RNA 表达（2 个血液管）、蛋白质表达和代谢组学/脂质组学（1 Li -肝素和 1 管 EDTA 血浆、1 管干血清和 1 管锂-肝素 PBMC）在 ADDIA 计划期间以及用于验证新出现的生物标志物以及在 ADDIA 计划期间或之后进行复制研究（根据以下要求） IVD 产品批准的监管机构）。
- 尿液样本（和唾液、泪液样本可选）将被等分并立即在临床中心-80°C 下冷冻，并在-80°C 下运送到 Amoneta/Firalis 中央实验室，以根据将要进行的结果在选定的化验中进行测试从血样中获得。
端点
- 在量化这些生物标志物的敏感性和特异性后，ADDIA 血液生物标志物 Aβ 和 PKC (IVD) 试剂盒的性能评估以二元结果（是/否）的形式进行 AD 诊断。 这也将通过使用集成工具实现，该工具能够将 ADDIA 血液生物标志物 Aβ 和 PKC 与标准临床诊断测试进行比较并结合标准临床诊断测试：认知评分、神经影像学评分（如果可能，还包括 CSF 生物标志物）。
- 在对这些生物标志物的敏感性和特异性进行量化后，以二元结果（是/否）的形式对用于 AD 诊断的 ADDIA 额外新生物标志物（RNA 特征、代谢组学特征和/或其他外周生物标志物）进行性能评估。
统计考虑
主要考虑（用于评估诊断性能）将是以下组之间的比较：
- AD（轻度 AD + 中度至重度 AD）与健康对照，和/或
- 轻度 AD 与健康对照，和/或
- 中度至重度 AD 与健康对照，和/或
- AD 与健康对照+NAD 组。
次要考虑因素（用于评估鉴别诊断性能）将是以下组之间的比较：
- AD（轻度 AD + 中度至重度 AD）与 NAD 和/或
- 轻度 AD 与 NAD 和/或
- 中重度 AD 与 NAD 和/或
- 轻度 AD 与中度至重度 AD 三级考虑将探讨 NAD 与健康对照和 NAD 亚组（FTD、LBD、PDD、PSP、CBD）之间的潜在差异，以及与健康对照和 AD 之间的潜在差异。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习地点
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Brescia、意大利
- 完全的
- IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatenenefratelli
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Brussels、比利时
- 完全的
- Cliniques universitaires Saint-Luc
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Brussels、比利时
- 完全的
- Erasme Hospital
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Besançon、法国
- 完全的
- Centre Hospitalier Universitaire de Besancon
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Colmar、法国
- 完全的
- Hôpitaux Civils (Hopital Louis Pasteur) de Colmar
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Lille、法国
- 完全的
- Centre Hospitalier Regional Universitaire de Lille
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Montpellier、法国
- 完全的
- Centre hospitalier universitaire de Montpellier
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Nice、法国
- 完全的
- Centre Hospitalier Universitaire De Nice
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Paris、法国
- 完全的
- APHP-Hôpitaux Universitaires Pitié Salpêtrière
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Alsace
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Strasbourg、Alsace、法国
- 招聘中
- Hopitaux Universitaires de Strasbourg
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接触：
- Frédéric Blanc, MD
- 电话号码：33388115858
- 邮箱：frederic.blanc@chru-strasbourg.fr
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Istanbul、火鸡
- 完全的
- Istanbul University Hospital
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Genève、瑞士
- 完全的
- Hopitaux Universitaires de Geneve
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Lausanne、瑞士
- 完全的
- Centre Hospitalier Universitaire Vaudois
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
大约 800 名特征明确的受试者将以 2:1:1 的比例被分为 3 组，即阿尔茨海默病 (AD) 患者、非 AD 神经退行性疾病 (NAD) 患者和对照受试者（与其年龄相比健康）。 受试者的数量分为以下3组：
- 400 名 AD 患者（50% 患有轻度 AD，50% 患有中度至重度 AD），
- 200 名非阿尔茨海默氏神经退行性疾病 (NAD) 患者：根据 Rascovsky 等人，2011 年招募的 75 名患有额颞叶变性 (FTD) 行为变异的患者；根据 McKeith 等人，2005 年的标准招募了 50 名帕金森病痴呆 (PDD) 患者、50 名路易体痴呆 (DLB) 患者； 25 名进行性核上性麻痹 (PSP) 或皮质基底变性 (CBD) 患者。
- 200 名对照（与其年龄相比健康）。
描述
纳入标准：
对于所有组：
- 年龄在 40 至 85 岁之间的女性和男性受试者。
- 受试者（或其法定代表，如果适用，根据当地法规）注明日期并签署的知情同意书。
- AD、NAD 患者和对照受试者将在三组中进行年龄匹配且平均年龄相似。
- 能够遵守所有学习程序。
对于广告组：
- AD的诊断：典型和非典型AD。
- MMSE 评分（在过去 3 个月内测量）：对于中度至重度 AD 患者，< 21。 由于 APP 或 PSEN1 或 PSEN2 基因突变，患有散发性或家族性 AD 的轻度 AD 受试者的 MMSE 评分 > 21。
- FCSRT、MoCA 测试（最近 3 个月测量的 MoCA）。
符合 AD 诊断的神经影像学：
- 至少定量体积结构 MRI：海马体和皮质区域的体积。
- 如果进行视觉半定量 MRI，应显示内侧颞叶萎缩 (MTA) 和顶叶萎缩，并在 MTA 评分上进行视觉评级（半定量）（例如 Scheltens 的比分是 0-4）。 40-75岁患者MTA评分≥2分，75岁以上患者≥3分。 对于 60 岁以下的家族性 AD 患者，其 MTA 评分可能正常，可使用 Koedam 评分 (0-3) 显示 AD 特征性楔前叶萎缩的顶叶萎缩，Koedam 评分为 1 至3.
其他神经影像学数据（可回顾性获得）包括 PET 淀粉样蛋白扫描和 FDG PET，如果临床中心实施且可用的话。
- 脑脊液生物标志物数据（可追溯）显示 3 种生物标志物中至少有 2 种呈阳性：即 Aβ1-42 和 tau（磷酸化 Tau 和/或总 Tau）。 注意：如果回顾性 CSF 数据不可用，则可以使用回顾性 Aβ PET 和 Tau PET 数据。
对于 NAD 组：
对于 NAD 组的所有患者，PSP 亚组除外（当 PSP 具有明确的典型表型，有时称为 Steele-Richardson 表型时），CSF 生物标志物数据必须显示 CSF 生物标志物 Aβ1-42、磷酸化 Tau 和总- Tau，与相应的 NAD 子组兼容。 如果回顾性 CSF 数据不可用，则可以使用回顾性 Aβ PET 和 Tau PET 数据。
额颞叶痴呆 (FTD)
- 此 FTD 子组的所有受试者的可能行为 FTD (bvFTD) 的诊断，无论是家族性还是非家族性形式。 如果具有家族形式，受试者必须是在 FTD 相关基因之一中具有已知突变的家庭成员：MAPT、PGRN。 亲属中的主要表型必须是认知/行为（即 帕金森病或肌萎缩性侧索硬化症是受影响亲属中主要临床表型的亲属被排除在外）。
- 大脑 MRI 的中央评定额叶和/或前颞叶萎缩评分为 2 分或更高。
- MMSE 分数兼容。 如果目前正在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚，受试者必须已经服用此类药物 ≥ 3 个月。
路易体痴呆 (DLB)
- 当痴呆发生在帕金森病之前或同时发生时，应诊断为 DLB。
诊断为疑似 DLB 的患者。 可能的 DLB 可以在存在以下两个核心特征的情况下进行：
- 认知波动，注意力和警觉性有明显变化，
- 反复出现的视觉幻觉通常结构良好且细节丰富，
- 帕金森病的自发特征。
可能的 DLB 被诊断为存在一项或多项上述核心特征以及一项或多项以下提示性特征。 可能的 DLB 不应仅根据提示性特征进行诊断：
- REM睡眠行为障碍，
- 严重的抗精神病药敏感性，
- 通过 SPECT 或 PET 成像（如果有回顾性数据）证明基底神经节中的低多巴胺转运蛋白摄取。
支持性诊断：
- SPECT/PET 灌注扫描普遍低摄取伴枕骨活动减少（如果数据可追溯），
- 异常（低摄取）MIBG 心肌闪烁显像，
脑电图上显着的慢波活动与颞叶瞬时尖波。
- MRI：CT/MRI 扫描显示内侧颞叶结构相对保留。
- 临床痴呆评分 (CDR) 评分大于或等于 0.5。
- MMSE 分数兼容。
- SNCA、SNCB基因突变引起的家族性患者。
帕金森病痴呆症 (PDD)
- 患有帕金森氏病痴呆症 (PDD) 的受试者必须在患上帕金森氏病 (PD) 之后（而非之前）患有痴呆症。
PD 通过 3 种典型的 PD 症状发现来诊断：
- 震颤，
- 刚度，和
- 运动减慢（运动迟缓）。
- 患有痴呆症和 LRRK2 基因突变（或以下基因之一发生突变：PARK2 或 SNCA、VPS35、PINK1、DJ1、ATP13A2、FBX07、SLC6A3、TAF1）的受试者也包括在内。
- 左旋多巴有反应（临床研究者对左旋多巴有良好反应，回顾性研究）。
- MMSE 评分 < 21 表示中度至重度 PDD，> 21 表示轻度 PDD。
- MRI：相关结构异常的证据（即 帕金森症的基底神经节和可能与痴呆有关的潜在中颞叶或皮质发现）。 功能成像技术，如氟多巴 PET、FDG PET 或 SPECT，以记录多巴胺能功能障碍的存在（如果可追溯）。
进行性核上性麻痹 (PSP)
根据国家神经疾病和中风研究所和进行性核上性麻痹协会 (NINDS-SPSP) 诊断标准以及 Armstrong 等人总结的可能或可能 PSP 的诊断。 (2013) 国际行为神经学、神经心理学和运动障碍专家联盟关于 CBD 标准的结论：
- 逐渐进行性疾病，
- 40岁或更晚发病，
- 垂直（向上或向下凝视）核上性麻痹和突出的姿势不稳定，在疾病发作的第一年有跌倒的倾向，
- 没有其他疾病的证据可以解释上述特征，如强制排除标准所示。
- 筛选时的脑 MRI 与 PSP 一致：中脑和额叶相关结构异常的神经放射学证据（即 基底神经节、脑叶萎缩）。
- MMSE 分数兼容。
- 能够独立行走和站立 5 分钟。
- 能够配合步态和平衡测试。
皮质基底节变性 (CBD)
• 诊断可能的CBD。 可能的 CBD 的纳入临床标准，具有皮质-基底综合征（CBS）的特征；包括与 MAPT 相关的家族形式，包括进行性核上性麻痹综合征 (PSPS) 表型。
- CBS 的特征：a) 肢体僵硬或运动不能，b) 肢体肌张力障碍，c) 肢体肌阵挛加上以下 1 个：d) 口颊或肢体失用症，e) 皮质感觉缺陷，f) 外来肢体现象（不仅仅是简单的悬浮）。
- PSPS 的特征：三个：a) 轴向或对称肢体僵硬或运动不能，b) 姿势不稳或跌倒，c) 尿失禁，d) 行为改变，e) 核上性垂直凝视麻痹或垂直眼跳速度减慢。
注意：排除可能散发 CBD（无家族形式）的受试者。
- MRI 结果：顶叶皮质萎缩（不对称）。
- MMSE 分数兼容。
控件
- 认知表现正常，神经心理学测试分数正常。
- MMSE >26（不到 3 个月完成）。
- 至少具有正常发现的体积结构 MRI。 β-淀粉样蛋白 PET 扫描的正常回顾性发现，如果临床中心实施 FDG PET 扫描。
- 如果可追溯，正常的 CSF 生物标志物浓度：所有三种 CSF 生物标志物 Aβ1-42、磷酸化 Tau 和总 Tau 的阴性水平。
- 如果可追溯，Aβ PET 和/或 Tau PET 扫描应为阴性。
- 能够遵守学习程序。
所有受试者的排除标准：
以下排除标准适用于所有受试者：
- 中性粒细胞减少症（中性粒细胞：< 1,500/mm3，根据种族）。
- 血小板减少症（血小板：< 100,000/mm3，排除 EDTA 诱导的假性血小板减少症）。
- 初等教育以下的受试者被排除在外。
- 没有医疗保险的受试者在法国等强制医疗保险的国家被排除在外。 在不强制医疗保险的国家，不得排除没有医疗保险的受试者。
- 精神病史：精神分裂症、精神病。
- 血管性痴呆。
- 感染性疾病、影响血细胞的慢性炎症性疾病、活动性感染/免疫抑制疾病/使用免疫抑制或免疫调节药物治疗的患者。
- 目前的恶性肿瘤或过去诊断的恶性肿瘤影响正在治疗的血细胞或治疗仅在过去 3 个月内停止。
- 干扰认知功能和 ADDIA 生物标志物（即 激酶抑制剂和 β-淀粉样蛋白和 tau 被动和主动免疫）。
- 可能干扰认知评估（视觉和听觉）的主要感觉缺陷。
- 癫痫。
- 已知有 MRI 成像禁忌症的患者，例如 MRI 不兼容的支架或 MRI 不兼容的内置假体。
AD 组的排除标准
- 混合性痴呆。
- 血管性痴呆。
- 其他痴呆类型。
- 其他神经退行性疾病。
- CSF 生物标志物数据和/或淀粉样蛋白 PET 数据的缺失是所有散发性 AD 受试者的唯一标准，但它不是由于 APP 基因突变导致的家族性 AD 受试者的唯一标准, PSEN1, PSEN2。
NAD 组的排除标准
- 广告诊断。
- 混合性痴呆。
- 血管性痴呆。
- CSF 生物标志物数据或淀粉样蛋白 PET 数据的缺失是所有散发性 DLB、PDD、FTD 和 CBD 受试者的唯一标准（但不适用于 PSP 受试者，因为 PSP 具有明确的典型表型，有时称为 Steele-Richardson 表型） . 然而，缺乏 CSF 生物标志物和/或淀粉样蛋白 PET 数据并不是由于 MAPT、PGRN、SNCA、SNCB、PARK2 或 SNCA、VPS35、PINK1 之间的基因突变而导致家族性 NAD 受试者的唯一标准, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 或 TAF1, TREM2。
对照组的排除标准
- AD患者。
- 痴呆症患者。
- 认知障碍。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
队列和干预
团体/队列 |
|---|
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老年痴呆症
总共将招募 400 名患者，其中约 200 名轻度阿尔茨海默病患者和 200 名中度至重度阿尔茨海默病患者将被招募用于采集血液、尿液（和其他外周体液：眼泪和唾液可选）以验证生物标志物
|
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非阿尔茨海默病神经退行性疾病
200 名患者包括：
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健康对照
200 名健康受试者
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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用于诊断阿尔茨海默病的血细胞生物标志物
大体时间：18个月
|
ADDIA 基于血液生物标志物的测试的性能证明
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18个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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在体液中循环的用于诊断阿尔茨海默病和/或其他痴呆类型的生物标志物
大体时间：18个月
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外周体液中循环的生物标志物的验证
|
18个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Frédéric Blanc, MD、Hôpitaux Universitaires Strasbourg
- 首席研究员：Jean-François Démonet, MD、Centre hospitalier universitaire vaudois, Lausanne
- 首席研究员：Hakan Gurvit, MD、Istanbul University, Istanbul
- 首席研究员：Moira Marizzoni, PhD、IRCCS Centro San Giovanni di Dio Fatenenefratelli, Bressia
- 首席研究员：François Sellal, MD、Hôpitaux Civils (Hopital Louis Pasteur) de Colmar
- 首席研究员：Frisoni Giovanni, MD、Hopitaux Universitaires de Geneve
- 首席研究员：Florence Pasquier, MD、Centre Hospitalier Régional, Universitaire de Lille
- 首席研究员：Adrian Ivanoiu, MD、Cliniques Universitaires Saint-Luc, Brussels
- 首席研究员：Bruno Dubois, MD、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- 首席研究员：Jean-Christophe Bier, MD、Hopital ERASME, Brussels
- 首席研究员：Audrey Gabelle, MD、University Hospital, Montpellier
- 首席研究员：Eloi Magnin, MD、Centre Hospitalier Universitaire de Besancon
- 首席研究员：Renaud David, MD、Centre Hospitalier Universitaire De Nice
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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