ADDIA Klinische Leistungsnachweisstudie (ADDIA)

Etwa 800 gut charakterisierte Probanden werden in 3 Gruppen im Verhältnis 2:1:1 eingeschrieben, nämlich Patienten mit Alzheimer-Krankheit (AD), Patienten mit nicht-AD neurodegenerativer Erkrankung (NAD) und Kontrollpersonen (im Vergleich zu ihrem Alter gesund). Die Anzahl der Fächer ist wie folgt in 3 Gruppen unterteilt:

• 400 Patienten mit AD (50 % mit leichter AD und 50 % mit mittelschwerer bis schwerer AD),
• 200 Patienten mit nicht-Alzheimer-neurodegenerativen Erkrankungen (NAD): Diese Gruppe umfasst 75 Patienten mit einer Verhaltensvariante der Fronto-Temporal-Lappen-Degeneration (FTD), rekrutiert gemäß Rascovsky et al., 2011; 50 Patienten mit Parkinson-Demenz (PDD), 50 Patienten mit Lewy-Body-Demenz (DLB) rekrutiert gemäß den Kriterien von McKeith et al., 2005; 25 Patienten mit progressiver supranukleärer Lähmung (PSP) oder kortiko-basaler Degeneration (CBD).
• 200 Kontrollen (gesund im Vergleich zu ihrem Alter).

Einschlusskriterien:

Für alle Gruppen:

• Weibliche und männliche Probanden im Alter von 40 bis 85 Jahren.
• Datierte und unterschriebene Einverständniserklärung des Probanden (oder seines gesetzlichen Vertreters, falls zutreffend gemäß den örtlichen Vorschriften).
• AD-, NAD-Patienten und Kontrollsubjekte sind altersangepasst und weisen in den drei Gruppen ein ähnliches mittleres Alter auf.
• Kann alle Studienverfahren einhalten.

Für AD-Gruppe:

• Diagnose von AD: typische und atypische AD.
• MMSE-Score (gemessen in den letzten 3 Monaten): < 21 für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD. MMSE-Score > 21 bei Patienten mit leichter AD mit sporadischer oder familiärer Form von AD aufgrund von Mutationen in APP- oder PSEN1- oder PSEN2-Genen.
• FCSRT, MoCA-Tests (MoCA gemessen in den letzten 3 Monaten).

• Neuroimaging kompatibel mit einer AD-Diagnose:

  • Mindestens quantitatives volumetrisches Struktur-MRT: Volumen des Hippocampus und der kortikalen Bereiche.
  • Visuelles semiquantitatives MRT, falls praktiziert, soll mediale Temporallappenatrophie (MTA) und parietale Atrophie mit visueller Bewertung (semiquantitativ) auf dem MTA-Score (z. B. Scheltens punktet 0-4). Der MTA-Score muss ≥ 2 bei Patienten im Alter von 40-75 Jahren und ≥ 3 bei Patienten im Alter von über 75 Jahren sein. Für Patienten unter 60 Jahren und mit familiärer Form der AD, die möglicherweise normale MTA-Scores haben, kann der Koedam-Score (0-3) für parietale Atrophie, die eine für AD charakteristische Atrophie des Precuneus zeigt, mit einem Koedam-Score von 1 bis verwendet werden 3.

Andere Neuroimaging-Daten (nachträglich verfügbar) einschließlich PET-Amyloid-Scan und FDG-PET sind erwünscht, wenn sie von klinischen Zentren praktiziert werden und verfügbar sind.

- Zerebrospinalflüssigkeits-Biomarkerdaten (retrospektiv verfügbar), die positive Werte von mindestens 2 von 3 Biomarkern zeigen: d.h. Aβ1-42 und Tau (phosphoryliertes Tau und/oder Gesamt-Tau). Hinweis: Wenn keine retrospektiven Liquordaten verfügbar sind, können retrospektive Aβ-PET- und Tau-PET-Daten verwendet werden.

Für NAD-Gruppe:

Für alle Patienten der NAD-Gruppe, mit Ausnahme der PSP-Untergruppe (wenn PSP einen eindeutigen typischen Phänotyp aufweist, der manchmal als Steele-Richardson-Phänotyp bezeichnet wird), müssen die Liquor-Biomarkerdaten Werte für die Liquor-Biomarker Aβ1-42, phosphoryliertes Tau und Gesamt- Tau, kompatibel mit der jeweiligen NAD-Untergruppe. Wenn keine retrospektiven Liquordaten verfügbar sind, können retrospektive Aβ-PET- und Tau-PET-Daten verwendet werden.

Frontotemporale Demenz (FTD)

• Diagnose einer wahrscheinlichen Verhaltens-FTD (bvFTD) für alle Probanden dieser FTD-Untergruppe, ob mit familiärer oder nicht-familiärer Form. Bei familiärer Form muss das Subjekt ein Familienmitglied mit einer bekannten Mutation in einem der FTD-verwandten Gene sein: MAPT, PGRN. Der vorherrschende Phänotyp in der Verwandtschaft muss kognitiv/verhaltensorientiert sein (d. h. Verwandte, bei denen Parkinson oder amyotrophe Lateralsklerose der vorherrschende klinische Phänotyp unter den betroffenen Verwandten ist, ist ausgeschlossen).
• Zentral bewerteter frontaler und/oder anteriorer temporaler Atrophie-Score von 2 oder höher im MRT des Gehirns.
• MMSE-Score-kompatibel. Wenn der Proband derzeit einen Acetylcholinesterase-Hemmer und/oder Memantin einnimmt, muss er diese Medikamente seit ≥ 3 Monaten eingenommen haben.

Lewy-Körper-Demenz (DLB)

• DLB sollte diagnostiziert werden, wenn Demenz vor oder gleichzeitig mit Parkinson auftritt.

• Patienten, bei denen wahrscheinlich DLB diagnostiziert wurde. Wahrscheinlicher DLB kann mit dem Vorhandensein von zwei Kernmerkmalen aus den folgenden gemacht werden:

  • Schwankende Kognition mit ausgeprägten Schwankungen in Aufmerksamkeit und Wachheit,
  • Wiederkehrende visuelle Halluzinationen, die typischerweise gut geformt und detailliert sind,
  • Spontane Merkmale des Parkinsonismus.

Wahrscheinliche DLB wird mit dem Vorhandensein eines oder mehrerer der oben genannten Kernmerkmale und eines oder mehrerer der folgenden suggestiven Merkmale diagnostiziert. Eine wahrscheinliche DLB sollte nicht allein auf der Grundlage suggestiver Merkmale diagnostiziert werden:

• REM-Schlaf-Verhaltensstörung,
• Schwere neuroleptische Empfindlichkeit,
• Niedrige Dopamin-Transporter-Aufnahme in Basalganglien, nachgewiesen durch SPECT- oder PET-Bildgebung (falls Daten retrospektiv verfügbar sind).

Unterstützende Diagnose:

• Generalisierte niedrige Aufnahme im SPECT/PET-Perfusionsscan mit reduzierter okzipitaler Aktivität (sofern Daten retrospektiv verfügbar sind),
• Anormale (geringe Aufnahme) MIBG-Myokardszintigraphie,

• Auffällige langsame Wellenaktivität im EEG mit transienten scharfen Wellen im Temporallappen.

  • MRT: Relativer Erhalt der medialen Temporallappenstrukturen im CT/MRT-Scan.
  • Der klinische Demenzwert (CDR) ist größer oder gleich 0,5.
  • MMSE-Score-kompatibel.
  • Patienten mit familiären Formen, die durch Mutation in den Genen SNCA, SNCB verursacht werden.

Parkinson-Demenz (PDD)

• Patienten mit Parkinson-Demenz (PDD) müssen Demenz nach (nicht vor) der Entwicklung der Parkinson-Krankheit (PD) haben.

• PD wird anhand der 3 typischen PD-Symptome diagnostiziert:

  • Tremor,
  • Steifigkeit und
  • verlangsamte Bewegung (Bradykinesie).
• Patienten mit Demenz und mit LRRK2-Genmutation (oder mit Mutation in einem der folgenden Gene: PARK2 oder SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 sind ebenfalls eingeschlossen.
• Ansprechend auf L-DOPA (eine gute Reaktion auf Levodopa, wie vom klinischen Prüfarzt rückblickend auf die Studie praktiziert).
• MMSE-Score < 21 für mittelschwere bis schwere PDD und > 21 für leichte PDD.
• MRT: Nachweis einer relevanten strukturellen Anomalie (z. B. Basalganglien für Parkinsonismus und möglicherweise mediotemporale oder kortikale Befunde, die mit Demenz zusammenhängen können). Funktionelle bildgebende Verfahren wie Fluor-Dopa-PET, FDG-PET oder SPECT zur Dokumentation des Vorliegens einer dopaminergen Dysfunktion, sofern retrospektiv verfügbar.

Progressive supranukleäre Lähmung (PSP)

• Diagnose einer wahrscheinlichen oder möglichen PSP gemäß den diagnostischen Kriterien des National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) und gemäß der Zusammenfassung von Armstrong et al. (2013) für die Schlussfolgerungen zu den CBD-Kriterien eines internationalen Konsortiums von Spezialisten für Verhaltensneurologie, Neuropsychologie und Bewegungsstörungen):

  • Allmählich fortschreitende Störung,
  • Beginn im Alter von 40 oder später,
  • Supranukleäre Lähmung (Blick nach oben oder unten) und ausgeprägte posturale Instabilität mit Sturzneigung im ersten Jahr des Krankheitsbeginns,
  • Keine Hinweise auf andere Krankheiten, die die vorstehenden Merkmale erklären könnten, wie durch obligatorische Ausschlusskriterien angegeben.
• Gehirn-MRT beim Screening im Einklang mit PSP: neuroradiologischer Nachweis einer relevanten strukturellen Anomalie im Mittelhirn und im Frontallappen (d. h. Basalganglien, Lobäratrophie).
• MMSE-Score-kompatibel.
• 5 Minuten ohne fremde Hilfe gehen und stehen können.
• Bei Gang- und Gleichgewichtstests kooperieren können.

Corticobasale Degeneration (CBD)

• Diagnose eines möglichen CBD. Klinische Einschlusskriterien für mögliches CBD mit Merkmalen des Cortico-Basal-Syndroms (CBS); familiäre Formen, die mit MAPT verwandt sind, eingeschlossen, einschließlich des Phänotyps des progressiven supranukleären Lähmungssyndroms (PSPS).

• Merkmale von CBS: a) Starrheit oder Akinesie der Gliedmaßen, b) Dystonie der Gliedmaßen, c) Myoklonus der Gliedmaßen plus 1 von: d) orobukkaler oder Apraxie der Gliedmaßen, e) kortikaler sensorischer Beeinträchtigung, f) Alien-Gliedmaßenphänomenen (mehr als einfaches Schweben).
• Merkmale von PSPS: Drei der folgenden: a) axiale oder symmetrische Steifigkeit oder Akinesie der Gliedmaßen, b) Haltungsinstabilität oder Stürze, c) Harninkontinenz, d) Verhaltensänderungen, e) supranukleäre vertikale Blicklähmung oder verringerte Geschwindigkeit vertikaler Sakkaden.

Hinweis: Probanden mit wahrscheinlich sporadischem CBD (keine familiäre Form) sind ausgeschlossen.

• MRT-Befund: parietale kortikale Atrophie (asymmetrisch).
• MMSE-Score-kompatibel.

Kontrollen

• Normale kognitive Leistungsfähigkeit mit normalen Ergebnissen in neuropsychologischen Tests für ihr Alter.
• MMSE >26 (in weniger als 3 Monaten durchgeführt).
• Mindestens volumetrisches Struktur-MRT mit Normalbefund. Normaler retrospektiver Befund im β-Amyloid-PET-Scan, FDG-PET-Scan, falls von klinischen Zentren durchgeführt.
• Falls retrospektiv verfügbar, normale Liquor-Biomarkerkonzentrationen: negative Werte für alle drei Liquor-Biomarker Aβ1-42, phosphoryliertes Tau und Gesamt-Tau.
• Falls nachträglich verfügbar, müssen Aβ-PET- und/oder Tau-PET-Scan(s) negativ sein.
• Kann den Studienablauf einhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für alle Fächer:

Für alle Fächer gelten folgende Ausschlusskriterien:

• Neutropenie (Neutrophile: < 1.500/mm3 je nach ethnischer Gruppe).
• Thrombozytopenie (Thrombozyten: < 100.000/mm3, EDTA-induzierte Pseudo-Thrombozytopenie ausschließen).
• Fächer mit weniger als Grundschulbildung sind ausgeschlossen.
• Nicht krankenversicherte Personen sind in Ländern ausgeschlossen, in denen eine Krankenversicherung obligatorisch ist, wie z. B. in Frankreich. In den Ländern, in denen keine Krankenversicherung vorgeschrieben ist, dürfen Personen ohne Krankenversicherung nicht ausgeschlossen werden.
• Psychiatrische Vorgeschichte: Schizophrenie, Psychose.
• Vaskuläre Demenz.
• Infektionskrankheiten, chronisch entzündliche Erkrankungen, die Blutzellen betreffen, Patienten mit einer aktiven Infektion/ immunsuppressiven Erkrankungen/ Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Medikamenten.
• Aktuelle Malignität oder frühere Diagnose einer Malignität, die Blutzellen betrifft, während der Behandlung oder mit Behandlung, die nur während der letzten 3 Monate beendet wurde.
• Medikamente, die kognitive Funktionen und ADDIA-Biomarker (d. h. Kinase-Inhibitoren und passive und aktive Beta-Amyloid- und Tau-Immunisierungen).
• Große sensorische Defizite, die die kognitive Bewertung beeinträchtigen könnten (visuell und auditiv).
• Epilepsie.
• Patienten mit bekannter Kontraindikation für die MRT-Bildgebung, wie z. B. MRT-inkompatibler Stent oder MRT-inkompatible Endoprothese.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für die AD-Gruppe

• Gemischte Demenz.
• Vaskuläre Demenz.
• Anderer Demenztyp.
• Andere neurodegenerative Erkrankungen.
• Das Fehlen von CSF-Biomarkerdaten und/oder Amyloid-PET-Daten ist ein ausschließliches Kriterium für alle Personen mit sporadischen Formen von AD, aber es ist kein ausschließliches Kriterium für Personen mit einer familiären Form von AD, die auf eine Mutation eines Gens bei APP zurückzuführen ist , PSEN1, PSEN2.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für die NAD-Gruppe

• AD-Diagnose.
• Gemischte Demenz.
• Vaskuläre Demenz.
• Das Fehlen von CSF-Biomarkerdaten oder Amyloid-PET-Daten ist ein ausschließliches Kriterium für alle Probanden mit sporadischer DLB, PDD, FTD und CBD (jedoch nicht für Probanden mit PSP, wenn PSP einen eindeutigen typischen Phänotyp aufweist, der manchmal als Steele-Richardson-Phänotyp bezeichnet wird). . Das Fehlen von CSF-Biomarker- und/oder Amyloid-PET-Daten ist jedoch kein ausschließliches Kriterium für Patienten mit einer familiären Form von NAD, die auf eine Mutation eines Gens unter MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 oder SNCA, VPS35, PINK1 zurückzuführen ist , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 oder TAF1, TREM2.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für die Kontrollgruppe

• AD-Patienten.
• Demenzkranke.
• Kognitiven Beeinträchtigungen.