ADDIA Bevis-of-Performance klinisk studie (ADDIA)

Omtrent 800 godt karakteriserte individer vil bli registrert i 3 grupper i forholdet 2:1:1, nemlig pasienter med Alzheimers sykdom (AD), pasienter med ikke-AD nevrodegenerativ sykdom (NAD) og kontrollpersoner (friske sammenlignet med deres alder). Antall fag er delt inn i 3 grupper som følger:

• 400 pasienter med AD (50 % med mild AD og 50 % av med moderat til alvorlig AD),
• 200 pasienter med ikke-Alzheimers nevrodegenerative sykdommer (NAD): denne gruppen vil omfatte 75 pasienter med atferdsvarianter av Fronto-Temporal Lobe Degeneration (FTD) rekruttert i henhold til Rascovsky et al., 2011; 50 pasienter med Parkinsons sykdom demens (PDD), 50 pasienter med Lewy Body demens (DLB) rekruttert i henhold til McKeith et al., 2005 kriterier; 25 pasienter med progressiv supranukleær parese (PSP) eller kortiko-basal degenerasjon (CBD).
• 200 kontroller (friske sammenlignet med deres alder).

Inklusjonskriterier:

For alle grupper:

• Kvinnelige og mannlige forsøkspersoner i alderen 40 til 85 år.
• Datert og signert informert samtykke fra subjektet (eller dets juridiske representant hvis det er aktuelt i samsvar med lokale forskrifter).
• AD, NAD-pasienter og kontrollpersoner vil være alderstilpasset og gjennomsnittlig alder lik i de tre gruppene.
• Kunne følge alle studieprosedyrer.

For AD-gruppen:

• Diagnose av AD: typisk og atypisk AD.
• MMSE-score (målt siste 3 måneder): < 21 for pasienter med moderat til alvorlig AD. MMSE-score > 21 hos personer med mild AD med sporadisk eller en familiær form for AD på grunn av mutasjon i APP- eller PSEN1- eller PSEN2-gener.
• FCSRT, MoCA-tester (MoCA målt de siste 3 månedene).

• Nevroimaging kompatibel med en diagnose av AD:

  • Minst kvantitativ volumetrisk strukturell MR: volumer av hippocampus og kortikale områder.
  • Visuell semi-kvantitativ MR hvis den praktiseres skal vise medial tinninglappatrofi (MTA) og parietal atrofi med visuell vurdering (semi-kvantitativ) på MTA-score (f.eks. Scheltens scorer 0-4). MTA-score må være ≥ 2 hos pasienter i alderen 40-75 år og ≥ 3 hos pasienter over 75 år. For pasienter yngre enn 60 år, og med familiær form for AD, som kan ha normale MTA-skårer, kan Koedam-skåre (0-3) for parietalatrofi som viser atrofi av precuneus karakteristisk for AD, brukes med en Koedam-skåre fra 1 til 3.

Andre nevroavbildningsdata (tilgjengelig i etterkant) inkludert PET-amyloidskanning og FDG PET er ønskelig hvis de praktiseres av kliniske sentre og hvis tilgjengelig.

- Cerebrospinalvæske biomarkørdata (tilgjengelig retrospektivt) som viser positive nivåer av minst 2 av 3 biomarkører: dvs. Aβ1-42 og tau (fosforylert-Tau og/eller total-Tau). Merk: Hvis retrospektive CSF-data ikke er tilgjengelige, kan retrospektive Aβ PET- og Tau PET-data brukes.

For NAD-gruppen:

For alle pasienter i gruppen NAD, unntatt PSP-undergruppe (når PSP har en tydelig typisk fenotype, noen ganger kalt Steele-Richardson-fenotype), må CSF-biomarkørdata vise nivåer for CSF-biomarkører Aβ1-42, fosforylert-Tau og total- Tau, kompatibel med den respektive NAD-undergruppen. Hvis retrospektive CSF-data ikke er tilgjengelige, kan retrospektive Aβ PET- og Tau PET-data brukes.

Fronto-temporal demens (FTD)

• Diagnose av sannsynlig atferds-FTD (bvFTD) for alle fag i denne FTD-undergruppen, enten med familiære eller ikke-familiære former. Hvis med familiær form, må forsøkspersonen være et familiemedlem med en kjent mutasjon i et av de FTD-relaterte genene: MAPT, PGRN. Den dominerende fenotypen i slekten må være kognitiv/atferdsmessig (dvs. slekt hvor parkinsonisme eller amyotrofisk lateral sklerose er den dominerende kliniske fenotypen blant berørte slektninger er utelukket).
• Sentralt vurdert frontal og/eller anterior temporal atrofi-score på 2 eller høyere på hjerne-MR.
• MMSE-poengkompatibel. Dersom pasienten bruker en acetylkolinesterasehemmer og/eller memantin, må personen ha tatt slike medisiner i ≥3 måneder.

Demens Lewy body (DLB)

• DLB bør diagnostiseres når demens oppstår før eller samtidig med parkinsonisme.

• Pasienter diagnostisert med sannsynlig DLB. Sannsynlig DLB kan lages med tilstedeværelsen av to kjernefunksjoner av følgende:

  • Fluktuerende kognisjon med uttalte variasjoner i oppmerksomhet og årvåkenhet,
  • Tilbakevendende visuelle hallusinasjoner som vanligvis er godt utformet og detaljerte,
  • Spontane trekk ved Parkinsonisme.

Sannsynlig DLB er diagnostisert med tilstedeværelsen av en eller flere av de ovennevnte kjernefunksjonene og en eller flere av følgende antydende funksjoner. Sannsynlig DLB bør ikke diagnostiseres på grunnlag av suggestive egenskaper alene:

• REM søvnadferdsforstyrrelse,
• Alvorlig nevroleptisk følsomhet,
• Lavt opptak av dopamintransportør i basalganglier demonstrert ved SPECT- eller PET-avbildning (hvis data retrospektivt tilgjengelig).

Støttende diagnose:

• Generalisert lavt opptak på SPECT/PET perfusjonsskanning med redusert occipital aktivitet (hvis data retrospektivt tilgjengelig),
• Unormal (lavt opptak) MIBG myokardscintigrafi,

• Fremtredende langsom bølgeaktivitet på EEG med temporallapp forbigående skarpe bølger.

  • MR: Relativ bevaring av mediale temporallappstrukturer på CT/MR-skanning.
  • Clinical Dementia Rating (CDR) score er større enn eller lik 0,5.
  • MMSE-poengkompatibel.
  • Pasienter med familiære former forårsaket av mutasjon i gener SNCA, SNCB.

Parkinsons sykdom demens (PDD)

• Personer med Parkinsons sykdom demens (PDD) må ha demens etter (ikke før) å ha utviklet Parkinsons sykdom (PD).

• PD diagnostiseres av de tre typiske PD-symptomatiske funnene:

  • skjelving,
  • stivhet, og
  • redusert bevegelse (bradykinesi).
• Personer med demens og med LRRK2-genmutasjon (eller med mutasjon i ett av følgende gener: PARK2 eller SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 er også inkludert.
• L-DOPA-responsiv (en god respons på levodopa som praktisert av klinisk etterforsker, retrospektivt til studien).
• MMSE-score < 21 for moderat til alvorlig PDD og > 21 for mild PDD.
• MR: bevis på relevant strukturell abnormitet (dvs. basalganglier for Parkinsonisme og potensielt middels temporale eller kortikale funn som kan være relatert til demens). Funksjonelle bildeteknikker som fluoro-dopa PET, FDG PET eller SPECT for å dokumentere tilstedeværelsen av dopaminerg dysfunksjon hvis retrospektivt tilgjengelig.

Progressiv supranukleær parese (PSP)

• Diagnose av sannsynlig eller mulig PSP som definert av National Institute of Neurological Disorders and Stroke og Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) diagnostiske kriterier, og som oppsummert av Armstrong et al. (2013) for konklusjonene om CBD-kriterier fra et internasjonalt konsortium av spesialister i atferdsnevrologi, nevropsykologi og bevegelsesforstyrrelser):

  • Gradvis progressiv lidelse,
  • Debuterer ved 40 år eller senere,
  • Vertikal (blikk oppover eller nedover) supranukleær parese og fremtredende postural ustabilitet med en tendens til å falle i det første året etter sykdomsdebut,
  • Ingen bevis for andre sykdommer som kan forklare de foregående funksjonene, som indikert av obligatoriske eksklusjonskriterier.
• Hjerne-MR ved screening i samsvar med PSP: nevradiologiske bevis på relevant strukturell abnormitet i mellomhjernen og frontallappene (dvs. basalganglier, lobar atrofi).
• MMSE-poengkompatibel.
• Kunne ambulere og stå uten hjelp i 5 minutter.
• Kunne samarbeide med gang- og balansetesting.

Kortikobasal degenerasjon (CBD)

• Diagnose av mulig CBD. Kliniske inklusjonskriterier for mulig CBD, med trekk ved Cortico-Basal Syndrome (CBS); familiære former relatert til MAPT inkludert, Progressive Supranuclear Parese Syndrome (PSPS) fenotype inkludert.

• Egenskaper ved CBS: a) lemstivhet eller akinesi, b) lemdystoni, c) lemmyoklonus pluss 1 av: d) orobukkal eller lemapraksi, e) kortikalt sensorisk underskudd, f) fremmede lemfenomener (mer enn enkel levitasjon).
• Egenskaper ved PSPS: Tre av: a) aksial eller symmetrisk stivhet eller akinesi, b) postural ustabilitet eller fall, c) urininkontinens, d) atferdsendringer, e) supranukleær vertikal blikkparese eller redusert hastighet på vertikale sakkader.

Merk: forsøkspersoner med sannsynlig sporadisk CBD (ingen familiær form) er ekskludert.

• MR-funn: parietal kortikal atrofi (asymmetrisk).
• MMSE-poengkompatibel.

Kontroller

• Normal kognitiv ytelse med normale nevropsykologiske tester for deres alder.
• MMSE >26 (utført på mindre enn 3 måneder).
• Minst volumetrisk strukturell MR med normale funn. Normalt retrospektivt funn ved β-amyloid PET-skanning, FDG PET-skanning hvis praktisert av kliniske sentre.
• Hvis retrospektivt tilgjengelig, normale konsentrasjoner av CSF-biomarkører: negative nivåer for alle tre CSF-biomarkørene Aβ1-42, fosforylert-Tau og total-Tau.
• Hvis det er tilgjengelig i ettertid, skal Aβ PET og/eller Tau PET-skanning(er) være negative.
• Kunne følge studieprosedyrene.

EKSLUSJONSKRITERIER for alle fag:

Følgende eksklusjonskriterier gjelder for alle fag:

• Nøytropeni (nøytrofiler: < 1500/mm3 i henhold til etnisk gruppe).
• Trombocytopeni (blodplater: < 100 000/mm3, utelukker EDTA-indusert pseudo-trombocytopeni).
• Emner med mindre enn grunnskoleutdanning er unntatt.
• Personer uten medisinsk forsikring er ekskludert i landene der medisinsk forsikring er obligatorisk, for eksempel i Frankrike. I landene der medisinsk forsikring ikke er obligatorisk, kan ikke personer uten medisinsk forsikring ekskluderes.
• Psykiatrisk historie: schizofreni, psykose.
• Vaskulær demens.
• Infeksjonssykdommer, kroniske betennelsessykdommer som påvirker blodceller, pasienter med aktiv infeksjon/ immunsuppressive lidelser/ behandling med immundempende eller immunmodulerende medisiner.
• Nåværende malignitet eller tidligere diagnose av malignitet som påvirker blodceller under behandling eller med behandling stoppet kun i løpet av de siste 3 månedene.
• Medisinering som forstyrrer kognitive funksjoner og ADDIA-biomarkører (dvs. kinasehemmere og beta-amyloid og tau passive og aktive immuniseringer).
• Store sensoriske mangler som kan forstyrre kognitiv vurdering (visuell og auditiv).
• Epilepsi.
• Pasienter med kjent kontraindikasjon for MR-avbildning som MR-inkompatibel stent eller MR-inkompatibel endoprotese.

UTSLUTTELSESKRITERIER for AD-gruppe

• Blandet demens.
• Vaskulær demens.
• Annen type demens.
• Annen nevrodegenerativ sykdom.
• Fravær av CSF-biomarkørdata og/eller amyloid PET-data er et eksklusivt kriterium for alle forsøkspersoner med sporadiske former for AD, men det er ikke et eksklusivt kriterium for forsøkspersoner med en familiær form for AD som skyldes en mutasjon av et gen blant APP , PSEN1, PSEN2.

UTSLUTTELSESKRITERIER for NAD-gruppe

• AD diagnose.
• Blandet demens.
• Vaskulær demens.
• Fravær av enten CSF-biomarkørdata eller amyloid PET-data er et eksklusivt kriterium for alle forsøkspersoner i sporadisk DLB, PDD, FTD og CBD (men ikke for forsøkspersoner med PSP når PSP har en tydelig typisk fenotype, noen ganger kalt Steele-Richardson-fenotype) . Fravær av CSF-biomarkør og/eller amyloid PET-data er imidlertid ikke et eksklusivt kriterium for forsøkspersoner med en familiær form for NAD som skyldes en mutasjon av et gen blant MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 eller SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 eller TAF1, TREM2.

UTSLUTTELSESKRITERIER for kontrollgruppe

• AD pasienter.
• Demenspasienter.
• Kognitive svekkelser.