Studio clinico di prova delle prestazioni ADDIA (ADDIA)

Circa 800 soggetti ben caratterizzati saranno arruolati in 3 gruppi in rapporto 2:1:1, vale a dire pazienti con malattia di Alzheimer (AD), pazienti con malattia neurodegenerativa non AD (NAD) e soggetti di controllo (sani rispetto alla loro età). Il numero di soggetti è diviso in 3 gruppi come segue:

• 400 pazienti con AD (50% con AD lieve e 50% con AD da moderata a grave),
• 200 pazienti con malattie neurodegenerative non-Alzheimer (NAD): questo gruppo comprenderà 75 pazienti con variante comportamentale della degenerazione del lobo fronto-temporale (FTD) reclutati secondo Rascovsky et al., 2011; 50 pazienti con demenza da malattia di Parkinson (PDD), 50 pazienti con demenza a corpi di Lewy (DLB) reclutati secondo i criteri di McKeith et al., 2005; 25 pazienti con Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) o degenerazione cortico-basale (CBD).
• 200 controlli (sani rispetto alla loro età).

Criterio di inclusione:

Per tutti i gruppi:

• Soggetti di sesso femminile e maschile di età compresa tra 40 e 85 anni.
• Consenso informato datato e firmato dal soggetto (o dal suo rappresentante legale se applicabile in conformità con le normative locali).
• I pazienti con AD, NAD e i soggetti di controllo saranno di pari età e l'età media sarà simile nei tre gruppi.
• In grado di rispettare tutte le procedure di studio.

Per il gruppo AD:

• Diagnosi di AD: AD tipica e atipica.
• Punteggio MMSE (misurato negli ultimi 3 mesi): < 21 per i pazienti con AD da moderata a grave. Punteggio MMSE > 21 in soggetti con AD lieve con forma sporadica o familiare di AD dovuta a mutazione nei geni APP o PSEN1 o PSEN2.
• FCSRT, test MoCA (MoCA misurato negli ultimi 3 mesi).

• Neuroimaging compatibile con una diagnosi di AD:

  • Risonanza magnetica strutturale volumetrica almeno quantitativa: volumi dell'ippocampo e delle aree corticali.
  • La risonanza magnetica visiva semi-quantitativa, se praticata, deve mostrare atrofia del lobo temporale mediale (MTA) e atrofia parietale con valutazione visiva (semi-quantitativa) sul punteggio MTA (ad es. I punteggi di Scheltens 0-4). Il punteggio MTA deve essere ≥ 2 nei pazienti di età compresa tra 40 e 75 anni e ≥ 3 nei pazienti di età superiore a 75 anni. Per i pazienti di età inferiore ai 60 anni e con forma familiare di AD, che possono avere punteggi MTA normali, può essere utilizzato il punteggio di Koedam (0-3) per l'atrofia parietale che mostra l'atrofia del precuneo caratteristica dell'AD con un punteggio di Koedam da 1 a 3.

Altri dati di neuroimaging (disponibili retrospettivamente) tra cui la scansione dell'amiloide PET e la PET FDG sono desiderati se praticati dai centri clinici e se disponibili.

- Dati sui biomarcatori del liquido cerebrospinale (disponibili retrospettivamente) che mostrano livelli positivi di almeno 2 biomarcatori su 3: ad es. Aβ1-42 e tau (Tau fosforilata e/o Tau totale). Nota: se non sono disponibili dati retrospettivi sul CSF, è possibile utilizzare i dati retrospettivi Aβ PET e Tau PET.

Per il gruppo NAD:

Per tutti i pazienti del gruppo NAD, ad eccezione del sottogruppo PSP (quando la PSP ha un fenotipo tipico ben definito, a volte chiamato fenotipo Steele-Richardson), i dati sui biomarcatori CSF devono mostrare i livelli per i biomarcatori CSF Aβ1-42, Tau fosforilata e totale- Tau, compatibile con il rispettivo sottogruppo NAD. Se non sono disponibili dati retrospettivi sul CSF, è possibile utilizzare i dati retrospettivi Aβ PET e Tau PET.

Demenza fronto-temporale (FTD)

• Diagnosi di probabile FTD comportamentale (bvFTD) per tutti i soggetti di questo sottogruppo di FTD, sia con forme familiari che non familiari. Se con forma familiare, il soggetto deve essere un membro della famiglia con una mutazione nota in uno dei geni correlati a FTD: MAPT, PGRN. Il fenotipo predominante nei parenti deve essere cognitivo/comportamentale (es. sono esclusi i parenti in cui il parkinsonismo o la sclerosi laterale amiotrofica è il fenotipo clinico predominante tra i parenti affetti).
• Punteggio di atrofia temporale anteriore e/o frontale valutato centralmente di 2 o superiore alla risonanza magnetica cerebrale.
• Punteggio MMSE compatibile. Se attualmente sta assumendo un inibitore dell'acetilcolinesterasi e/o memantina, il soggetto deve aver assunto tali farmaci per ≥3 mesi.

Demenza a corpi di Lewy (DLB)

• La DLB dovrebbe essere diagnosticata quando la demenza si verifica prima o in concomitanza con il parkinsonismo.

• Pazienti con diagnosi di probabile DLB. Il probabile DLB può essere realizzato con la presenza di due caratteristiche principali tra le seguenti:

  • Cognizione fluttuante con variazioni pronunciate nell'attenzione e nella vigilanza,
  • Allucinazioni visive ricorrenti che sono tipicamente ben formate e dettagliate,
  • Caratteristiche spontanee del parkinsonismo.

La DLB probabile viene diagnosticata con la presenza di una o più delle caratteristiche principali di cui sopra e di una o più delle seguenti caratteristiche suggestive. La probabile DLB non dovrebbe essere diagnosticata solo sulla base di caratteristiche suggestive:

• disturbo del comportamento del sonno REM,
• Grave sensibilità neurolettica,
• Basso assorbimento del trasportatore della dopamina nei gangli della base dimostrato mediante imaging SPECT o PET (se i dati sono disponibili retrospettivamente).

Diagnosi di supporto:

• Basso assorbimento generalizzato alla scansione di perfusione SPECT/PET con ridotta attività occipitale (se i dati sono disponibili retrospettivamente),
• Scintigrafia miocardica anormale (bassa captazione) MIBG,

• Attività di onde lente prominente su EEG con onde acute transitorie del lobo temporale.

  • MRI: conservazione relativa delle strutture del lobo temporale mediale alla scansione TC/MRI.
  • Il punteggio CDR (Clinical Dementia Rating) è maggiore o uguale a 0,5.
  • Punteggio MMSE compatibile.
  • Pazienti con forme familiari causate da mutazioni nei geni SNCA, SNCB.

Demenza da morbo di Parkinson (PDD)

• I soggetti con demenza da malattia di Parkinson (PDD) devono avere la demenza dopo (non prima) aver sviluppato la malattia di Parkinson (PD).

• La malattia di Parkinson viene diagnosticata dai 3 reperti sintomatici tipici della malattia di Parkinson:

  • tremore,
  • rigidità e
  • movimento rallentato (bradicinesia).
• Sono inclusi anche soggetti con demenza e con mutazione del gene LRRK2 (o con mutazione in uno dei seguenti geni: PARK2 o SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1).
• L-DOPA responsivo (una buona risposta alla levodopa come praticata dallo sperimentatore clinico, retrospettivamente allo studio).
• Punteggio MMSE < 21 per PDD da moderato a grave e > 21 per PDD lieve.
• MRI: evidenza di anomalia strutturale rilevante (es. gangli della base per parkinsonismo e reperti potenzialmente medio-temporali o corticali che possono essere correlati alla demenza). Tecniche di imaging funzionale come PET con fluoro-dopa, PET con FDG o SPECT per documentare la presenza di disfunzione dopaminergica, se disponibili retrospettivamente.

Paralisi sopranucleare progressiva (PSP)

• Diagnosi di PSP probabile o possibile come definito dai criteri diagnostici del National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) e come riassunto da Armstrong et al. (2013) per le conclusioni sui criteri CBD da un consorzio internazionale di specialisti in neurologia comportamentale, neuropsicologia e disturbi del movimento):

  • Disturbo gradualmente progressivo,
  • Esordio all'età di 40 anni o più tardi,
  • Paralisi sopranucleare verticale (sguardo verso l'alto o verso il basso) e prominente instabilità posturale con tendenza a cadere nel primo anno di insorgenza della malattia,
  • Nessuna evidenza di altre malattie che potrebbero spiegare le suddette caratteristiche, come indicato dai criteri di esclusione obbligatori.
• Risonanza magnetica cerebrale allo screening compatibile con PSP: evidenza neuroradiologica di rilevanti anomalie strutturali nel mesencefalo e nei lobi frontali (es. gangli della base, atrofia lobare).
• Punteggio MMSE compatibile.
• Essere in grado di deambulare e stare in piedi senza assistenza per 5 minuti.
• Essere in grado di collaborare con i test dell'andatura e dell'equilibrio.

Degenerazione corticobasale (CBD)

• Diagnosi di possibile CBD. Criteri clinici di inclusione per possibile CBD, con caratteristiche della sindrome cortico-basale (CBS); incluse le forme familiari correlate alla MAPT, incluso il fenotipo della sindrome da paralisi sopranucleare progressiva (PSPS).

• Caratteristiche della CBS: a) rigidità o acinesia dell'arto, b) distonia dell'arto, c) mioclono dell'arto più 1 di: d) aprassia orobuccale o dell'arto, e) deficit sensoriale corticale, f) fenomeni dell'arto alieno (più della semplice levitazione).
• Caratteristiche della PSPS: tre di: a) rigidità assiale o simmetrica degli arti o acinesia, b) instabilità posturale o cadute, c) incontinenza urinaria, d) cambiamenti comportamentali, e) paralisi sopranucleare dello sguardo verticale o diminuzione della velocità delle saccadi verticali.

Nota: sono esclusi i soggetti con probabile CBD sporadico (nessuna forma familiare).

• Reperti RM: atrofia corticale parietale (asimmetrica).
• Punteggio MMSE compatibile.

Controlli

• Prestazioni cognitive normali con punteggi normali dei test neuropsicologici per la loro età.
• MMSE >26 (eseguito in meno di 3 mesi).
• Almeno risonanza magnetica strutturale volumetrica con risultati normali. Reperto retrospettivo normale in PET β-amiloide, PET FDG se praticato da centri clinici.
• Se disponibili retrospettivamente, concentrazioni normali dei biomarcatori CSF: livelli negativi per tutti e tre i biomarcatori CSF Aβ1-42, Tau fosforilata e Tau totale.
• Se disponibili retrospettivamente, le scansioni Aβ PET e/o Tau PET devono essere negative.
• In grado di rispettare le procedure di studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE per tutti i soggetti:

I seguenti criteri di esclusione si applicano a tutti i soggetti:

• Neutropenia (Neutrofili: < 1.500/mm3 secondo il gruppo etnico).
• Trombocitopenia (piastrine: < 100.000/mm3, escludere pseudo-trombocitopenia indotta da EDTA).
• Sono esclusi i soggetti con un'istruzione inferiore a quella elementare.
• I soggetti senza assicurazione medica sono esclusi nei paesi in cui l'assicurazione medica è obbligatoria come in Francia. Nei paesi in cui l'assicurazione medica non è obbligatoria, i soggetti sprovvisti di assicurazione medica non possono essere esclusi.
• Anamnesi psichiatrica: schizofrenia, psicosi.
• Demenza vascolare.
• Malattie infettive, malattie infiammatorie croniche che colpiscono le cellule del sangue, pazienti con un'infezione attiva/disturbi immunosoppressivi/trattamento con farmaci immunosoppressivi o immunomodulatori.
• Tumore maligno attuale o diagnosi pregressa di tumore maligno che colpisce le cellule del sangue in trattamento o con trattamento interrotto solo negli ultimi 3 mesi.
• Farmaci che interferiscono con le funzioni cognitive e i biomarcatori ADDIA (es. inibitori della chinasi e immunizzazioni beta-amiloide e tau passive e attive).
• Deficit sensoriali maggiori che potrebbero interferire con la valutazione cognitiva (visiva e uditiva).
• Epilessia.
• Pazienti con controindicazione nota per l'imaging MRI come stent incompatibile con MRI o endoprotesi incompatibile con MRI.

CRITERI DI ESCLUSIONE per il gruppo AD

• Demenza mista.
• Demenza vascolare.
• Altro tipo di demenza.
• Altre malattie neurodegenerative.
• L'assenza di dati sui biomarcatori liquorali e/o di dati PET sull'amiloide è un criterio esclusivo per tutti i soggetti con forme sporadiche di AD, ma non è un criterio esclusivo per i soggetti con una forma familiare di AD dovuta a una mutazione di un gene tra APP , PSEN1, PSEN2.

CRITERI DI ESCLUSIONE per il gruppo NAD

• diagnosi di AD.
• Demenza mista.
• Demenza vascolare.
• L'assenza di dati sui biomarcatori CSF o di dati PET sull'amiloide è un criterio esclusivo per tutti i soggetti con DLB, PDD, FTD e CBD sporadici (ma non per i soggetti con PSP quando la PSP ha un fenotipo tipico ben definito, a volte chiamato fenotipo Steele-Richardson) . Tuttavia, l'assenza di biomarcatori CSF e/o dati PET amiloide non è un criterio esclusivo per i soggetti con una forma familiare di NAD dovuta a una mutazione di un gene tra MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 o SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 o TAF1, TREM2.

CRITERI DI ESCLUSIONE per il gruppo di controllo

• Pazienti AD.
• Pazienti affetti da demenza.
• Disturbi cognitivi.