ADDIA Proof-of-Performance Clinical Study (ADDIA)

Körülbelül 800 jól jellemezhető alanyt 3 csoportba sorolnak be 2:1:1 arányban, nevezetesen Alzheimer-kórban (AD), nem AD neurodegeneratív betegségben (NAD) szenvedő betegek és kontroll alanyok (életkorukhoz képest egészségesek). A tantárgyak száma 3 csoportra oszlik az alábbiak szerint:

• 400 AD-ben szenvedő beteg (50%-a enyhe AD és 50%-a közepesen vagy súlyos AD-ban),
• 200 nem-Alzheimer-féle neurodegeneratív betegségben (NAD) szenvedő beteg: ez a csoport 75 fronto-temporális lebeny degeneráció (FTD) viselkedési változatában szenvedő betegből áll, akiket Rascovsky és munkatársai, 2011; 50 Parkinson-kóros demenciában (PDD), 50 Lewy Body demenciában (DLB) szenvedő beteg McKeith és munkatársai, 2005 kritériumai szerint; 25 progresszív szupranukleáris bénulásban (PSP) vagy cortico-bazális degenerációban (CBD) szenvedő beteg.
• 200 kontroll (életkorukhoz képest egészséges).

Bevételi kritériumok:

Minden csoporthoz:

• 40 és 85 év közötti női és férfi alanyok.
• Az alany (vagy törvényes képviselője, ha van ilyen a helyi szabályozásnak megfelelően) keltezett és aláírt beleegyezése.
• Az AD, NAD betegek és a kontroll alanyok életkora megegyezik, és az átlagéletkor hasonló lesz a három csoportban.
• Képes minden tanulmányi eljárásnak megfelelni.

AD-csoporthoz:

• AD diagnózisa: tipikus és atipikus AD.
• MMSE pontszám (az elmúlt 3 hónapban mérve): < 21 közepesen súlyos vagy súlyos AD-ban szenvedő betegeknél. Az MMSE-pontszám > 21 enyhe AD-ban szenvedő alanyokban, akiknek szórványos vagy családi formája van az APP vagy PSEN1 vagy PSEN2 gének mutációja miatt.
• FCSRT, MoCA tesztek (MoCA az elmúlt 3 hónapban mérve).

• Az AD diagnózisával kompatibilis neuroimaging:

  • Legalább kvantitatív volumetrikus szerkezeti MRI: a hippocampus és a corticalis területek térfogata.
  • A vizuális szemi-kvantitatív MRI, ha ezt alkalmazzák, mediális temporális lebeny atrófiát (MTA) és parietális atrófiát mutat, vizuális értékeléssel (szemikvantitatív) az MTA-pontszámon (pl. Scheltens eredménye 0-4). Az MTA pontszámnak ≥ 2-nek kell lennie a 40-75 éves betegeknél és ≥ 3-nak a 75 év feletti betegeknél. A 60 évnél fiatalabb, családi formájú AD-ban szenvedő betegeknél, akiknek normális MTA-pontszámuk lehet, a Koedam-pontszám (0-3) az AD-re jellemző precuneus atrófiát mutató parietális atrófiára 1-től 1-ig terjedő Koedam-pontszámmal használható. 3.

Egyéb neuroimaging adatok (retrospektíven elérhetők), beleértve a PET amiloid szkennelést és az FDG PET-et, kívánatosak, ha klinikai központok gyakorolják, és ha rendelkezésre állnak.

- A cerebrospinális folyadék biomarker adatai (retrospektíven elérhetőek), amelyek 3 biomarkerből legalább 2 pozitív szintet mutatnak: i.e. Aβ1-42 és tau (foszforilált-Tau és/vagy teljes-Tau). Megjegyzés: Ha retrospektív CSF-adatok nem állnak rendelkezésre, retrospektív Aβ PET és Tau PET adatok használhatók.

NAD csoporthoz:

A NAD csoportba tartozó összes beteg esetében, kivéve a PSP alcsoportot (amikor a PSP-nek egyértelmű tipikus fenotípusa van, néha Steele-Richardson fenotípusnak is nevezik), a CSF biomarker adatainak az Aβ1-42, a foszforilált Tau és a teljes CSF biomarkerek szintjét kell mutatniuk. Tau, kompatibilis a megfelelő NAD alcsoporttal. Ha retrospektív CSF-adatok nem állnak rendelkezésre, retrospektív Aβ PET és Tau PET adatok használhatók.

Fronto-temporális demencia (FTD)

• Valószínű viselkedési FTD (bvFTD) diagnózisa ennek az FTD-alcsoportnak az összes alanyánál, akár családi, akár nem családi formákkal. Ha családi formája van, az alanynak olyan családtagnak kell lennie, amelynek ismert mutációja van az FTD-vel kapcsolatos gének egyikében: MAPT, PGRN. A rokonságban uralkodó fenotípusnak kognitív/viselkedési jellegűnek kell lennie (pl. Kizárt rokonok közül, akiknél a Parkinsonizmus vagy az amiotrófiás laterális szklerózis a domináns klinikai fenotípus az érintett rokonok körében).
• Központilag értékelt frontális és/vagy elülső temporális atrófia pontszám 2 vagy nagyobb az agy MRI-n.
• MMSE pontszám kompatibilis. Ha jelenleg acetil-kolinészteráz-gátlót és/vagy memantint szed, akkor az ilyen gyógyszer(eke)t legalább 3 hónapja kell szednie.

Dementia Lewy test (DLB)

• A DLB-t akkor kell diagnosztizálni, ha a demencia a parkinsonizmus előtt vagy azzal egyidejűleg jelentkezik.

• Valószínű DLB-vel diagnosztizált betegek. A valószínűsíthető DLB az alábbiak közül két alapvető jellemzővel készíthető:

  • Ingadozó kogníció a figyelem és az éberség kifejezett eltéréseivel,
  • Ismétlődő vizuális hallucinációk, amelyek jellemzően jól formáltak és részletesek,
  • A parkinsonizmus spontán jellemzői.

A valószínűsíthető DLB-t a fenti alapjellemzők közül egy vagy több, valamint a következő utaló jellemzők közül egy vagy több jelenléte diagnosztizálja. A valószínű DLB-t nem szabad pusztán a szuggesztív jellemzők alapján diagnosztizálni:

• REM alvási viselkedészavar,
• Súlyos neuroleptikus érzékenység,
• Alacsony dopamin transzporter felvétel a bazális ganglionokban SPECT vagy PET képalkotással (ha visszamenőlegesen rendelkezésre állnak adatok).

Támogató diagnózis:

• Általánosan alacsony felvétel a SPECT/PET perfúziós vizsgálat során, csökkent occipitalis aktivitással (ha visszamenőleg rendelkezésre állnak adatok),
• Rendellenes (alacsony felvételű) MIBG szívizom szcintigráfia,

• Kiemelkedő lassú hullámaktivitás az EEG-n a temporális lebeny tranziens éles hullámaival.

  • MRI: A mediális temporális lebeny struktúrák relatív megőrzése CT/MRI vizsgálaton.
  • A klinikai demencia értékelés (CDR) pontszáma nagyobb vagy egyenlő, mint 0,5.
  • MMSE pontszám kompatibilis.
  • Az SNCA, SNCB gének mutációja által okozott családi formákkal rendelkező betegek.

Parkinson-kóros demencia (PDD)

• A Parkinson-kóros demenciában (PDD) szenvedő alanyoknak a Parkinson-kór (PD) kialakulása után (nem előtte) demenciában kell lenniük.

• A PD diagnosztizálása a 3 tipikus PD tüneti lelet alapján történik:

  • remegés,
  • merevség, és
  • lelassult mozgás (bradikinézia).
• Ide tartoznak a demenciában és LRRK2 génmutációban szenvedő alanyok (vagy a következő gének egyikében mutációval rendelkező: PARK2 vagy SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1).
• L-DOPA-érzékeny (jó válasz a levodopára, ahogy azt a klinikai vizsgáló gyakorolta, a vizsgálatra visszamenőleg).
• MMSE-pontszám < 21 közepes vagy súlyos PDD esetén, és > 21 enyhe PDD esetén.
• MRI: releváns szerkezeti rendellenesség bizonyítéka (pl. bazális ganglionok Parkinson-kór és potenciálisan medio-temporalis vagy corticalis leletek, amelyek összefüggésben lehetnek a demenciával). Funkcionális képalkotó technikák, mint például fluoro-dopa PET, FDG PET vagy SPECT a dopaminerg diszfunkció jelenlétének dokumentálására, ha retrospektív módon elérhetők.

Progresszív szupranukleáris bénulás (PSP)

• A valószínű vagy lehetséges PSP diagnózisa a National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) diagnosztikai kritériumai szerint, valamint Armstrong és munkatársai által összefoglalva. (2013) a viselkedési neurológiai, neuropszichológiai és mozgászavarokkal foglalkozó szakemberek nemzetközi konzorciuma CBD kritériumaira vonatkozó következtetéseihez:

  • Fokozatosan progresszív rendellenesség,
  • 40 éves korban vagy később jelentkezik,
  • Függőleges (felfelé vagy lefelé néző) szupranukleáris bénulás és kiemelkedő testtartási instabilitás, amely a betegség kezdetének első évében hajlamos leesni,
  • Nincs bizonyíték más betegségekre, amelyek megmagyarázhatnák a fenti jellemzőket, amint azt a kötelező kizárási kritériumok jelzik.
• Agyi MRI a PSP-vel összhangban lévő szűréskor: neuroradiológiai bizonyítékok a középagyban és a homloklebenyben lévő releváns szerkezeti rendellenességekre (pl. bazális ganglionok, lobaris atrófia).
• MMSE pontszám kompatibilis.
• Legyen képes 5 percig segítség nélkül mozogni és állni.
• Legyen képes együttműködni járás- és egyensúlyvizsgálattal.

Kortikobazális degeneráció (CBD)

• Lehetséges CBD diagnózisa. A lehetséges CBD klinikai kritériumai a Cortico-Basal Syndrome (CBS) jellemzőivel; ideértve a MAPT-hez kapcsolódó családi formákat, beleértve a progresszív szupranukleáris bénulás szindróma (PSPS) fenotípusát is.

• A CBS jellemzői: a) végtagmerevség vagy akinézia, b) végtag dystonia, c) végtag myoclonus plusz 1 az alábbiak közül: d) orobuccalis vagy végtag apraxia, e) corticalis szenzoros deficit, f) idegen végtag jelenségek (több mint egyszerű levitáció).
• A PSPS jellemzői: Három: a) axiális vagy szimmetrikus végtagmerevség vagy akinézia, b) testtartási instabilitás vagy esések, c) vizelet-inkontinencia, d) viselkedésbeli változások, e) szupranukleáris vertikális tekintetbénulás vagy a függőleges saccades csökkent sebessége.

Megjegyzés: a valószínűsíthetően szórványos CBD-vel (családi forma nélkül) szenvedő alanyok kizárva.

• MRI leletek: parietalis corticalis atrófia (aszimmetrikus).
• MMSE pontszám kompatibilis.

Vezérlők

• Normál kognitív teljesítmény normál pontszámú neuropszichológiai tesztekkel az életkoruknak megfelelően.
• MMSE >26 (kevesebb, mint 3 hónap alatt).
• Legalább volumetrikus szerkezeti MRI normál leletekkel. Normál retrospektív lelet β-amiloid PET-vizsgálatban, FDG PET-vizsgálatban, ha klinikai központok végzik.
• Ha visszamenőleg elérhető, normál CSF biomarker koncentrációk: negatív szintek mindhárom CSF biomarker Aβ1-42, foszforilált-Tau és total-Tau esetében.
• Ha utólag rendelkezésre áll, az Aβ PET és/vagy Tau PET szkennelés(ek)nek negatívnak kell lenniük.
• Képes betartani a tanulmányi eljárásokat.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK minden tantárgyhoz:

A következő kizárási kritériumok minden tantárgyra érvényesek:

• Neutropenia (Neutrophilek: < 1500/mm3 etnikai csoport szerint).
• Thrombocytopenia (thrombocytaszám: < 100 000/mm3, kizárja az EDTA által kiváltott pszeudo-thrombocytopeniát).
• Az általános iskolai végzettségnél alacsonyabb végzettségűek nem tartoznak ide.
• Azokban az országokban, ahol kötelező az egészségbiztosítás, mint például Franciaországban, az egészségbiztosítással nem rendelkező személyek kizártak. Azokban az országokban, ahol az egészségbiztosítás nem kötelező, az egészségbiztosítással nem rendelkező alanyok nem zárhatók ki.
• Pszichiátriai anamnézis: skizofrénia, pszichózis.
• Vaszkuláris demencia.
• Fertőző betegségek, vérsejteket érintő krónikus gyulladásos megbetegedések, aktív fertőzésben szenvedő betegek/immunszuppresszív rendellenességek/immunszuppresszív vagy immunmoduláló gyógyszeres kezelés.
• Jelenlegi rosszindulatú daganat vagy olyan rosszindulatú daganat korábbi diagnózisa, amelyek a kezelés alatt álló vagy csak az elmúlt 3 hónapban leállított kezelés alatt álló vérsejteket érintik.
• A kognitív funkciókat befolyásoló gyógyszerek és az ADDIA biomarkerek (pl. kináz inhibitorok és béta-amiloid és tau passzív és aktív immunizálások).
• Súlyos érzékszervi hiányosságok, amelyek megzavarhatják a kognitív (vizuális és hallási) értékelést.
• Epilepszia.
• Olyan betegek, akiknél ismert az MRI-képalkotás ellenjavallata, mint például az MRI-vel nem kompatibilis stent vagy az MRI-vel nem kompatibilis endoprotézis.

KIZÁRÁSI FELTÉTELEK a hirdetéscsoporthoz

• Vegyes demencia.
• Vaszkuláris demencia.
• Más típusú demencia.
• Egyéb neurodegeneratív betegségek.
• A CSF biomarker adatok és/vagy amiloid PET adatok hiánya kizárólagos kritérium az összes szórványos AD formájú alanynál, de nem kizárólagos kritérium az AD családon belüli formájával rendelkező alanyok esetében, amelyek az APP gén mutációja miatt következnek be. , PSEN1, PSEN2.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK NAD csoporthoz

• AD diagnózis.
• Vegyes demencia.
• Vaszkuláris demencia.
• A CSF-biomarker-adatok vagy az amiloid PET-adatok hiánya kizárólagos kritérium minden szórványos DLB-ben, PDD-ben, FTD-ben és CBD-ben szenvedő alanynál (de nem a PSP-ben szenvedő alanyoknál, ha a PSP-nek egyértelmű tipikus fenotípusa van, néha Steele-Richardson fenotípusnak is nevezik). . A CSF biomarker és/vagy amiloid PET adatok hiánya azonban nem kizárólagos kritérium a NAD családi formájával rendelkező alanyok esetében, amelyek a MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 vagy SNCA, VPS35, PINK1 gén mutációjának tulajdoníthatók. , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 vagy TAF1, TREM2.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK a kontrollcsoporthoz

• AD betegek.
• Demens betegek.
• Kognitív károsodások.