Estudio clínico de prueba de rendimiento de ADDIA (ADDIA)

Aproximadamente 800 sujetos bien caracterizados se inscribirán en 3 grupos en una proporción de 2: 1: 1, a saber, pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), pacientes con enfermedad neurodegenerativa (NAD) sin EA y sujetos de control (sanos en comparación con su edad). El número de sujetos se divide en 3 grupos de la siguiente manera:

• 400 pacientes con EA (50% con EA leve y 50% con EA moderada a severa),
• 200 pacientes con enfermedades neurodegenerativas (NAD) distintas de la de Alzheimer: este grupo comprenderá a 75 pacientes con una variante conductual de la Degeneración del Lóbulo Fronto-Temporal (FTD) reclutados según Rascovsky et al., 2011; 50 pacientes con demencia por enfermedad de Parkinson (PDD), 50 pacientes con demencia con cuerpos de Lewy (DLB) reclutados según los criterios de McKeith et al., 2005; 25 pacientes con Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) o degeneración cortico-basal (CBD).
• 200 controles (sanos en comparación con su edad).

Criterios de inclusión:

Para todos los grupos:

• Sujetos femeninos y masculinos de 40 a 85 años.
• Consentimiento informado fechado y firmado por el sujeto (o su representante legal si corresponde de acuerdo con la normativa local).
• Los pacientes con AD, NAD y los sujetos de control tendrán la misma edad y la edad media será similar en los tres grupos.
• Capaz de cumplir con todos los procedimientos de estudio.

Para el grupo AD:

• Diagnóstico de la EA: EA típica y atípica.
• Puntuación MMSE (medida en los últimos 3 meses): < 21 para pacientes con EA de moderada a grave. Puntuación MMSE > 21 en sujetos con EA leve con forma esporádica o familiar de EA debido a mutación en los genes APP o PSEN1 o PSEN2.
• FCSRT, pruebas MoCA (MoCA medido en los últimos 3 meses).

• Neuroimagen compatible con diagnóstico de EA:

  • RM estructural volumétrica al menos cuantitativa: volúmenes de hipocampo y áreas corticales.
  • La resonancia magnética semicuantitativa visual, si se practica, debe mostrar atrofia del lóbulo temporal medial (MTA) y atrofia parietal con calificación visual (semicuantitativa) en la puntuación de MTA (p. Las puntuaciones de Scheltens 0-4). La puntuación MTA debe ser ≥ 2 en pacientes de 40 a 75 años y ≥ 3 en pacientes mayores de 75 años. Para pacientes menores de 60 años y con forma familiar de EA, que pueden tener puntajes MTA normales, se puede usar el puntaje de Koedam (0-3) para la atrofia parietal que muestra atrofia del precúneo característico de la EA con un puntaje de Koedam de 1 a 3.

Se desean otros datos de neuroimágenes (disponibles retrospectivamente), incluida la exploración PET con amiloide y la PET con FDG, si los practican los centros clínicos y si están disponibles.

- Datos de biomarcadores de líquido cefalorraquídeo (disponibles retrospectivamente) que muestren niveles positivos de al menos 2 de 3 biomarcadores: es decir, Aβ1-42 y tau (Tau fosforilada y/o Tau total). Nota: si no se dispone de datos retrospectivos del LCR, se pueden utilizar los datos retrospectivos de Aβ PET y Tau PET.

Para el grupo NAD:

Para todos los pacientes del grupo NAD, excepto el subgrupo PSP (cuando PSP tiene un fenotipo típico definido, a veces llamado fenotipo Steele-Richardson), los datos de biomarcadores en LCR deben mostrar niveles de biomarcadores Aβ1-42, tau fosforilada y total- Tau, compatible con el respectivo subgrupo NAD. Si no se dispone de datos retrospectivos del LCR, se pueden utilizar los datos retrospectivos de Aβ PET y Tau PET.

Demencia frontotemporal (DFT)

• Diagnóstico de DFT conductual probable (DFTvc) para todos los sujetos de este subgrupo de DFT, ya sea con formas familiares o no familiares. Si tiene forma familiar, el sujeto debe ser un miembro de la familia con una mutación conocida en uno de los genes relacionados con FTD: MAPT, PGRN. El fenotipo predominante en la familia debe ser cognitivo/conductual (es decir, se excluyen los familiares en los que el parkinsonismo o la esclerosis lateral amiotrófica es el fenotipo clínico predominante entre los familiares afectados).
• Puntuación de atrofia temporal anterior y/o frontal evaluada centralmente de 2 o más en la resonancia magnética cerebral.
• Puntaje MMSE compatible. Si actualmente toma un inhibidor de la acetilcolinesterasa y/o memantina, el sujeto debe haber estado tomando dichos medicamentos durante ≥3 meses.

Demencia con cuerpos de Lewy (DLB)

• DLB debe diagnosticarse cuando la demencia ocurre antes o al mismo tiempo que el parkinsonismo.

• Pacientes diagnosticados de probable DCL. DLB probable se puede hacer con la presencia de dos características principales de las siguientes:

  • Cognición fluctuante con variaciones pronunciadas en la atención y el estado de alerta,
  • Alucinaciones visuales recurrentes que suelen estar bien formadas y detalladas,
  • Características espontáneas del parkinsonismo.

DLB probable se diagnostica con la presencia de una o más de las características principales anteriores y una o más de las siguientes características sugestivas. La DCL probable no debe diagnosticarse únicamente sobre la base de características sugestivas:

• trastorno del comportamiento del sueño REM,
• Sensibilidad neuroléptica severa,
• Baja captación del transportador de dopamina en los ganglios basales demostrada por imágenes SPECT o PET (si los datos están disponibles retrospectivamente).

Diagnóstico de apoyo:

• Baja captación generalizada en la exploración de perfusión SPECT/PET con actividad occipital reducida (si los datos están disponibles retrospectivamente),
• Gammagrafía miocárdica con MIBG anormal (captación baja),

• Actividad de onda lenta prominente en el EEG con ondas agudas transitorias en el lóbulo temporal.

  • MRI: Preservación relativa de las estructuras del lóbulo temporal medial en la tomografía computarizada/resonancia magnética.
  • La puntuación de Clinical Dementia Rating (CDR) es mayor o igual a 0,5.
  • Puntaje MMSE compatible.
  • Pacientes con formas familiares causadas por mutación en los genes SNCA, SNCB.

Demencia por enfermedad de Parkinson (PDD)

• Los sujetos con demencia por enfermedad de Parkinson (PDD) deben tener demencia después (no antes) de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP).

• La EP se diagnostica por los 3 hallazgos sintomáticos típicos de la EP:

  • temblor,
  • rigidez, y
  • movimiento lento (bradicinesia).
• También se incluyen sujetos con demencia y con mutación del gen LRRK2 (o con mutación en uno de los siguientes genes: PARK2 o SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1).
• Sensible a L-DOPA (una buena respuesta a la levodopa según lo practicado por el investigador clínico, retrospectivamente al estudio).
• Puntuación MMSE < 21 para PDD moderado a severo y > 21 para PDD leve.
• MRI: evidencia de anomalía estructural relevante (es decir, ganglios basales para parkinsonismo y hallazgos potencialmente mediotemporales o corticales que pueden estar relacionados con la demencia). Técnicas de imagen funcional como PET con fluorodopa, PET con FDG o SPECT para documentar la presencia de disfunción dopaminérgica si están disponibles retrospectivamente.

Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP)

• Diagnóstico de PSP probable o posible según lo definido por los criterios de diagnóstico del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares y la Sociedad para la Parálisis Supranuclear Progresiva (NINDS-SPSP), y según lo resumido por Armstrong et al. (2013) para las conclusiones sobre los criterios del CDB de un consorcio internacional de especialistas en neurología del comportamiento, neuropsicología y trastornos del movimiento):

  • Trastorno gradualmente progresivo,
  • Inicio a los 40 años o más,
  • Parálisis supranuclear vertical (mirada hacia arriba o hacia abajo) e inestabilidad postural prominente con tendencia a la caída en el primer año de aparición de la enfermedad.
  • No evidencia de otras enfermedades que puedan explicar las características anteriores, como lo indican los criterios de exclusión obligatorios.
• Resonancia magnética cerebral en la selección compatible con PSP: evidencia neurorradiológica de anomalía estructural relevante en el mesencéfalo y los lóbulos frontales (es decir, ganglios basales, atrofia lobular).
• Puntaje MMSE compatible.
• Ser capaz de deambular y estar de pie sin ayuda durante 5 minutos.
• Ser capaz de cooperar con las pruebas de marcha y equilibrio.

Degeneración corticobasal (CBD)

• Diagnóstico de posible CBD. Criterios clínicos de inclusión para posible CBD, con características de Síndrome Cortico-Basal (CBS); formas familiares relacionadas con MAPT incluidas, fenotipo del Síndrome de Parálisis Supranuclear Progresiva (PSPS) incluido.

• Características del CBS: a) rigidez o acinesia de las extremidades, b) distonía de las extremidades, c) mioclonía de las extremidades más 1 de: d) apraxia orobucal o de las extremidades, e) déficit sensorial cortical, f) fenómenos de extremidades extrañas (más que la simple levitación).
• Características del PSPS: tres de: a) rigidez o acinesia axial o simétrica de las extremidades, b) inestabilidad postural o caídas, c) incontinencia urinaria, d) cambios de comportamiento, e) parálisis supranuclear de la mirada vertical o disminución de la velocidad de los movimientos sacádicos verticales.

Nota: se excluyen los sujetos con probable CBD esporádico (sin forma familiar).

• Hallazgos de resonancia magnética: atrofia cortical parietal (asimétrica).
• Puntaje MMSE compatible.

Control S

• Rendimiento cognitivo normal con puntajes normales de pruebas neuropsicológicas para su edad.
• MMSE >26 (realizado en menos de 3 meses).
• Al menos RM estructural volumétrica con hallazgos normales. Hallazgo retrospectivo normal en PET β-amiloide, PET con FDG si se practica en centros clínicos.
• Si está disponible retrospectivamente, concentraciones normales de biomarcadores en el LCR: niveles negativos para los tres biomarcadores del LCR Aβ1-42, Tau fosforilada y Tau total.
• Si están disponibles retrospectivamente, las exploraciones PET Aβ y/o PET Tau deberán ser negativas.
• Capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para todas las materias:

Los siguientes criterios de exclusión se aplican a todas las materias:

• Neutropenia (Neutrófilos: < 1.500/mm3 según etnia).
• Trombocitopenia (plaquetas: < 100.000/mm3, descartar pseudotrombocitopenia inducida por EDTA).
• Se excluyen los sujetos con una educación inferior a la primaria.
• Los sujetos sin seguro médico están excluidos en los países donde el seguro médico es obligatorio, como en Francia. En los países donde el seguro médico no sea obligatorio, no se podrá excluir a los sujetos que no tengan seguro médico.
• Antecedentes psiquiátricos: esquizofrenia, psicosis.
• Demencia vascular.
• Enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias crónicas que afectan a las células sanguíneas, pacientes con una infección activa/trastornos inmunosupresores/tratamiento con medicación inmunosupresora o inmunomoduladora.
• Neoplasia maligna actual o diagnóstico anterior de neoplasia maligna que afecta a las células sanguíneas en tratamiento o con tratamiento interrumpido solo durante los últimos 3 meses.
• Medicamentos que interfieren con las funciones cognitivas y los biomarcadores ADDIA (es decir, inhibidores de cinasa e inmunizaciones pasivas y activas beta-amiloide y tau).
• Déficits sensoriales importantes que puedan interferir en la evaluación cognitiva (visual y auditiva).
• Epilepsia.
• Pacientes con contraindicaciones conocidas para la resonancia magnética, como stent incompatible con resonancia magnética o endoprótesis incompatible con resonancia magnética.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para el grupo AD

• Demencia mixta.
• Demencia vascular.
• Otro tipo de demencia.
• Otras enfermedades neurodegenerativas.
• La ausencia de datos de biomarcadores en LCR y/o datos de PET de amiloide es un criterio exclusivo para todos los sujetos con formas esporádicas de EA, pero no es un criterio exclusivo para sujetos con una forma familiar de EA debida a una mutación de un gen entre APP , PSEN1, PSEN2.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para el grupo NAD

• diagnóstico de DA.
• Demencia mixta.
• Demencia vascular.
• La ausencia de datos de biomarcadores en LCR o datos de PET amiloide es un criterio exclusivo para todos los sujetos con DLB, PDD, FTD y CBD esporádicos (pero no para sujetos con PSP cuando PSP tiene un fenotipo típico bien definido, a veces llamado fenotipo Steele-Richardson) . Sin embargo, la ausencia de biomarcadores en LCR y/o datos de PET amiloide no es un criterio exclusivo para sujetos con una forma familiar de NAD que se debe a una mutación de un gen entre MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 o SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 o TAF1, TREM2.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para el grupo de Control

• pacientes con EA.
• Pacientes con demencia.
• Deterioros cognitivos.