Étude clinique de preuve de performance ADDIA (ADDIA)

Environ 800 sujets bien caractérisés seront recrutés en 3 groupes selon un ratio 2:1:1, à savoir des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA), des patients atteints de maladie neurodégénérative non MA (NAD) et des sujets témoins (en bonne santé par rapport à leur âge). Le nombre de sujets est divisé en 3 groupes comme suit :

• 400 patients atteints de DA (50 % de DA légère et 50 % de DA modérée à sévère),
• 200 patients atteints de maladies neurodégénératives (NAD) autres que la maladie d'Alzheimer : ce groupe comprendra 75 patients avec une variante comportementale de la dégénérescence du lobe fronto-temporal (FTD) recrutés selon Rascovsky et al., 2011 ; 50 patients atteints de démence de la maladie de Parkinson (TED), 50 patients atteints de démence à corps de Lewy (DCL) recrutés selon les critères de McKeith et al., 2005 ; 25 patients atteints de paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou de dégénérescence cortico-basale (CBD).
• 200 témoins (sains par rapport à leur âge).

Critère d'intégration:

Pour tous les groupes :

• Sujets féminins et masculins âgés de 40 à 85 ans.
• Consentement éclairé daté et signé par le sujet (ou son représentant légal le cas échéant conformément à la réglementation locale).
• Les patients AD, NAD et les sujets témoins seront du même âge et d'un âge moyen similaire dans les trois groupes.
• Capable de se conformer à toutes les procédures d'étude.

Pour le groupe AD :

• Diagnostic de la MA : MA typique et atypique.
• Score MMSE (mesuré au cours des 3 derniers mois) : < 21 pour les patients atteints de MA modérée à sévère. Score MMSE > 21 chez les sujets atteints de MA légère avec une forme sporadique ou familiale de MA due à une mutation des gènes APP ou PSEN1 ou PSEN2.
• FCSRT, tests MoCA (MoCA mesuré au cours des 3 derniers mois).

• Neuroimagerie compatible avec un diagnostic de MA :

  • IRM structurale volumétrique au moins quantitative : volumes de l'hippocampe et des aires corticales.
  • L'IRM visuelle semi-quantitative, si elle est pratiquée, doit montrer une atrophie du lobe temporal médial (MTA) et une atrophie pariétale avec une évaluation visuelle (semi-quantitative) sur le score MTA (par ex. Scheltens marque 0-4). Le score MTA doit être ≥ 2 chez les patients âgés de 40 à 75 ans et ≥ 3 chez les patients âgés de plus de 75 ans. Pour les patients de moins de 60 ans et atteints d'une forme familiale de MA, qui peuvent avoir des scores MTA normaux, le score de Koedam (0-3) pour l'atrophie pariétale montrant une atrophie du précuneus caractéristique de la MA peut être utilisé avec un score de Koedam de 1 à 3.

D'autres données de neuroimagerie (disponibles rétrospectivement), y compris la TEP amyloïde et la TEP au FDG, sont souhaitées si elles sont pratiquées par les centres cliniques et si elles sont disponibles.

- Données sur les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (disponibles rétrospectivement) montrant des niveaux positifs d'au moins 2 biomarqueurs sur 3 : c'est-à-dire Aβ1-42 et tau (Tau phosphorylé et/ou Tau total). Remarque : Si les données rétrospectives du LCR ne sont pas disponibles, les données rétrospectives Aβ PET et Tau PET peuvent être utilisées.

Pour le groupe NAD :

Pour tous les patients du groupe NAD, à l'exception du sous-groupe PSP (lorsque la PSP a un phénotype typique bien défini, parfois appelé phénotype Steele-Richardson), les données sur les biomarqueurs du LCR doivent montrer des niveaux pour les biomarqueurs du LCR Aβ1-42, Tau phosphorylé et total- Tau, compatible avec le sous-groupe NAD respectif. Si les données rétrospectives du LCR ne sont pas disponibles, les données rétrospectives Aβ PET et Tau PET peuvent être utilisées.

Démence fronto-temporale (FTD)

• Diagnostic de DFT comportementale probable (bvFTD) pour tous les sujets de ce sous-groupe de DFT, qu'ils aient des formes familiales ou non familiales. S'il a une forme familiale, le sujet doit être un membre de la famille avec une mutation connue dans l'un des gènes liés à la FTD : MAPT, PGRN. Le phénotype prédominant dans la parenté doit être cognitif/comportemental (c'est-à-dire parents chez qui le parkinsonisme ou la sclérose latérale amyotrophique est le phénotype clinique prédominant parmi les parents touchés est exclu).
• Score central d'atrophie frontale et/ou temporale antérieure de 2 ou plus sur l'IRM cérébrale.
• Compatibilité avec le score MMSE. S'il prend actuellement un inhibiteur de l'acétylcholinestérase et/ou de la mémantine, le sujet doit avoir pris ce(s) médicament(s) pendant ≥ 3 mois.

Démence à corps de Lewy (DCL)

• La DLB doit être diagnostiquée lorsque la démence survient avant ou en même temps que le parkinsonisme.

• Patients diagnostiqués avec DLB probable. Un DLB probable peut être créé avec la présence de deux fonctionnalités principales parmi les suivantes :

  • Cognition fluctuante avec des variations prononcées de l'attention et de la vigilance,
  • Hallucinations visuelles récurrentes généralement bien formées et détaillées,
  • Caractéristiques spontanées du parkinsonisme.

La DLB probable est diagnostiquée avec la présence d'une ou plusieurs des caractéristiques principales ci-dessus et d'une ou plusieurs des caractéristiques suggestives suivantes. La DCL probable ne doit pas être diagnostiquée uniquement sur la base de caractéristiques suggestives :

• Trouble du comportement en sommeil paradoxal,
• Sensibilité neuroleptique sévère,
• Faible captation du transporteur de la dopamine dans les ganglions de la base démontrée par imagerie SPECT ou TEP (si les données sont disponibles rétrospectivement).

Diagnostic de soutien :

• Faible absorption généralisée sur le scanner de perfusion SPECT/TEP avec activité occipitale réduite (si données disponibles rétrospectivement),
• Scintigraphie myocardique MIBG anormale (faible absorption),

• Activité d'onde lente proéminente sur l'EEG avec ondes aiguës transitoires du lobe temporal.

  • IRM : préservation relative des structures du lobe temporal médial au scanner/IRM.
  • Le score d'évaluation clinique de la démence (CDR) est supérieur ou égal à 0,5.
  • Compatibilité avec le score MMSE.
  • Patients atteints de formes familiales causées par mutation des gènes SNCA, SNCB.

Démence de la maladie de Parkinson (PDD)

• Les sujets atteints de démence de la maladie de Parkinson (PDD) doivent être atteints de démence après (pas avant) d'avoir développé la maladie de Parkinson (PD).

• La MP est diagnostiquée par les 3 résultats symptomatiques typiques de la MP :

  • tremblement,
  • rigidité, et
  • mouvement ralenti (bradykinésie).
• Les sujets atteints de démence et porteurs d'une mutation du gène LRRK2 (ou porteurs d'une mutation dans l'un des gènes suivants : PARK2 ou SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 sont également inclus.
• Répondant à la L-DOPA (une bonne réponse à la lévodopa telle que pratiquée par l'investigateur clinique, rétrospectivement à l'étude).
• Score MMSE < 21 pour les TED modérés à sévères et > 21 pour les TED légers.
• IRM : preuve d'une anomalie structurelle pertinente (c.-à-d. les ganglions de la base pour le parkinsonisme et les découvertes potentiellement médio-temporales ou corticales qui peuvent être liées à la démence). Techniques d'imagerie fonctionnelle telles que fluoro-dopa PET, FDG PET ou SPECT pour documenter la présence d'un dysfonctionnement dopaminergique si disponible rétrospectivement.

Paralysie supranucléaire progressive (PSP)

• Diagnostic de PSP probable ou possible tel que défini par les critères de diagnostic du National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP), et tel que résumé par Armstrong et al. (2013) pour les conclusions sur les critères CBD d'un consortium international de spécialistes en neurologie comportementale, neuropsychologie et troubles du mouvement) :

  • Trouble progressivement progressif,
  • Début à 40 ans ou plus tard,
  • Paralysie supranucléaire verticale (regard vers le haut ou vers le bas) et instabilité posturale importante avec tendance à tomber au cours de la première année d'apparition de la maladie,
  • Aucune preuve d'autres maladies pouvant expliquer les caractéristiques susmentionnées, comme l'indiquent les critères d'exclusion obligatoires.
• IRM cérébrale au dépistage compatible avec la PSP : preuve neuroradiologique d'une anomalie structurelle pertinente dans le mésencéphale et les lobes frontaux (c.-à-d. ganglions de la base, atrophie lobaire).
• Compatibilité avec le score MMSE.
• Être capable de marcher et de se tenir debout sans aide pendant 5 minutes.
• Être capable de coopérer avec les tests de marche et d'équilibre.

Dégénérescence corticobasale (CBD)

• Diagnostic d'un possible CBD. Critères cliniques d'inclusion pour un possible CBD, avec des caractéristiques de syndrome cortico-basal (CBS) ; formes familiales liées à MAPT incluses, phénotype du syndrome de paralysie supranucléaire progressive (PSPS) inclus.

• Caractéristiques du CBS : a) rigidité ou akinésie des membres, b) dystonie des membres, c) myoclonie des membres plus 1 parmi : d) apraxie orobuccale ou des membres, e) déficit sensoriel cortical, f) phénomènes extraterrestres des membres (plus qu'une simple lévitation).
• Caractéristiques de la PSPS : Trois des éléments suivants : a) rigidité ou akinésie axiale ou symétrique des membres, b) instabilité posturale ou chutes, c) incontinence urinaire, d) changements de comportement, e) paralysie supranucléaire du regard vertical ou diminution de la vitesse des saccades verticales.

Remarque : les sujets avec CBD sporadique probable (pas de forme familiale) sont exclus.

• Résultats IRM : atrophie corticale pariétale (asymétrique).
• Compatibilité avec le score MMSE.

Les contrôles

• Performances cognitives normales avec des scores normaux aux tests neuropsychologiques pour leur âge.
• MMSE >26 (réalisé en moins de 3 mois).
• Au moins IRM structurelle volumétrique avec résultats normaux. Résultat rétrospectif normal en TEP β-amyloïde, TEP FDG si pratiquée par les centres cliniques.
• Si disponibles rétrospectivement, concentrations normales de biomarqueurs dans le LCR : niveaux négatifs pour les trois biomarqueurs du LCR Aβ1-42, Tau phosphorylé et Tau total.
• Si elles sont disponibles rétrospectivement, la ou les scintigraphies TEP Aβ et/ou TEP Tau doivent être négatives.
• Capable de se conformer aux procédures d'étude.

CRITÈRES D'EXCLUSION pour toutes les matières :

Les critères d'exclusion suivants s'appliquent à tous les sujets :

• Neutropénie (Neutrophiles : < 1 500/mm3 selon l'ethnie).
• Thrombocytopénie (plaquettes : < 100 000/mm3, exclure une pseudo-thrombocytopénie induite par l'EDTA).
• Les sujets ayant moins qu'une éducation élémentaire sont exclus.
• Les sujets sans assurance médicale sont exclus dans les pays où l'assurance médicale est obligatoire comme en France. Dans les pays où l'assurance médicale n'est pas obligatoire, les sujets sans assurance médicale ne peuvent être exclus.
• Antécédents psychiatriques : schizophrénie, psychose.
• La démence vasculaire.
• Maladies infectieuses, maladies inflammatoires chroniques qui affectent les cellules sanguines, patients avec une infection active/troubles immunosuppresseurs/traitement avec des médicaments immunosuppresseurs ou immunomodulateurs.
• Malignité actuelle ou diagnostic antérieur de malignité affectant les cellules sanguines sous traitement ou avec arrêt du traitement uniquement au cours des 3 derniers mois.
• Médicaments interférant avec les fonctions cognitives et les biomarqueurs ADDIA (c.-à-d. inhibiteurs de kinases et immunisations passives et actives bêta-amyloïde et tau).
• Déficits sensoriels majeurs pouvant interférer avec l'évaluation cognitive (visuelle et auditive).
• Épilepsie.
• Patients présentant une contre-indication connue à l'imagerie IRM, telle qu'un stent incompatible avec l'IRM ou une endoprothèse incompatible avec l'IRM.

CRITÈRES D'EXCLUSION pour le groupe AD

• Démence mixte.
• La démence vasculaire.
• Autre type de démence.
• Autre maladie neurodégénérative.
• L'absence de données de biomarqueurs dans le LCR et/ou de données de TEP amyloïde est un critère exclusif pour tous les sujets atteints de formes sporadiques de MA, mais ce n'est pas un critère exclusif pour les sujets atteints d'une forme familiale de MA due à une mutation d'un gène parmi les APP , PSEN1, PSEN2.

CRITÈRES D'EXCLUSION pour le groupe NAD

• Diagnostic AD.
• Démence mixte.
• La démence vasculaire.
• L'absence de données sur les biomarqueurs du LCR ou de données sur la TEP amyloïde est un critère exclusif pour tous les sujets atteints de DLB sporadique, de PDD, de FTD et de CBD (mais pas pour les sujets atteints de PSP lorsque la PSP a un phénotype typique bien défini, parfois appelé phénotype Steele-Richardson) . Cependant, l'absence de données de biomarqueur du LCR et/ou de TEP amyloïde n'est pas un critère exclusif pour les sujets ayant une forme familiale de NAD due à une mutation d'un gène parmi MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 ou SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 ou TAF1, TREM2.

CRITÈRES D'EXCLUSION pour le groupe témoin

• malades de la MA.
• Patients atteints de démence.
• Troubles cognitifs.