ADDIAの性能証明臨床研究 (ADDIA)

十分に特徴付けられた約 800 人の被験者が、2:1:1 の比率で 3 つのグループ、すなわちアルツハイマー病 (AD) 患者、非 AD 神経変性疾患 (NAD) 患者、および対照被験者 (年齢と比較して健康) に登録されます。 被験者の数は、次のように 3 つのグループに分けられます。

• 400 人の AD 患者 (50% が軽度の AD、50% が中等度から重度の AD)、
• 非アルツハイマー病神経変性疾患 (NAD) の 200 人の患者: このグループは、Rascovsky et al., 2011 に従って募集された、前頭側頭葉変性症 (FTD) の行動バリアントを持つ 75 人の患者で構成されます。 McKeith et al., 2005 基準に従って募集されたパーキンソン病認知症 (PDD) 患者 50 人、レビー小体型認知症 (DLB) 患者 50 人。進行性核上性麻痺（PSP）または皮質基底核変性症（CBD）の25人の患者。
• 200 のコントロール (年齢に比べて健康)。

包含基準:

すべてのグループの場合:

• 40～85歳の男女。
• 被験者（または現地の規制に従って該当する場合はその法定代理人）による日付と署名付きのインフォームドコンセント。
• AD、NAD患者、および対照被験者は、年齢が一致し、3つのグループで平均年齢が似ています。
• -すべての研究手順を順守できる。

AD グループの場合:

• ADの診断: 典型的および非典型的なAD。
• MMSE スコア (過去 3 か月に測定): 中等度から重度の AD 患者で 21 未満。 -APPまたはPSEN1またはPSEN2遺伝子の突然変異による散発性または家族性ADの軽度AD患者のMMSEスコア> 21。
• FCSRT、MoCA テスト (過去 3 か月に測定された MoCA)。

• ADの診断に適合する神経画像：

  • 少なくとも定量的体積構造 MRI: 海馬と皮質領域の体積。
  • 視覚的半定量的 MRI を実施する場合、内側側頭葉萎縮 (MTA) および頭頂葉萎縮を、MTA スコア (例: Scheltens のスコアは 0-4)。 MTA スコアは、40 ～ 75 歳の患者では 2 以上、75 歳以上の患者では 3 以上でなければなりません。 60 歳未満で家族性 AD の患者で、MTA スコアが正常である可能性がある患者については、AD の特徴である楔前部の萎縮を示す頭頂葉萎縮の Koedam スコア (0-3) を、1 から3.

PET アミロイド スキャンや FDG PET を含むその他の神経画像データ (レトロスペクティブに利用可能) は、臨床センターで実施され、利用可能な場合に望ましい。

-3つのバイオマーカーのうち少なくとも2つの陽性レベルを示す脳脊髄液バイオマーカーデータ（遡及的に利用可能）：すなわち Aβ1-42 およびタウ (リン酸化タウおよび/または総タウ)。 注: 遡及的 CSF データが利用できない場合は、遡及的 Aβ PET およびタウ PET データを使用できます。

NAD グループの場合:

PSP サブグループ (PSP が明確な典型的な表現型を持ち、Steele-Richardson 表現型と呼ばれることもある) を除くグループ NAD のすべての患者について、CSF バイオマーカー データは、CSF バイオマーカー Aβ1-42、リン酸化タウおよび総タウ、それぞれの NAD サブグループと互換性があります。 レトロスペクティブ CSF データが利用できない場合は、レトロスペクティブ Aβ PET およびタウ PET データを使用できます。

前頭側頭型認知症（FTD）

• -家族性または非家族性の形態を問わず、このFTDサブグループのすべての被験者に対する推定行動FTD（bvFTD）の診断。 家族型の場合、被験者はFTD関連遺伝子のいずれかに既知の変異を持つ家族の一員でなければなりません：MAPT、PGRN。 家系の優勢な表現型は、認知的/行動的でなければなりません（つまり、 パーキンソニズムまたは筋萎縮性側索硬化症が影響を受けた近親者の中で優勢な臨床表現型である家系は除外されます)。
• -脳MRIで2以上の中心的に評価された前頭葉および/または前側頭葉萎縮スコア。
• MMSEスコア対応。 -現在アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および/またはメマンチンを服用している場合、被験者はそのような薬を3か月以上服用している必要があります。

認知症レビー小体（DLB）

• 認知症がパーキンソニズムの前または同時に発生した場合、DLB と診断する必要があります。

• -probable DLBと診断された患者。 おそらく DLB は、次のうち 2 つのコア機能が存在する場合に作成できます。

  • 注意力と注意力の顕著な変動を伴う変動認知、
  • 典型的にはよく形成された詳細な反復性幻覚、
  • パーキンソニズムの自発的な特徴。

Probable DLB は、上記のコア機能の 1 つまたは複数と、次の示唆的な機能の 1 つまたは複数の存在で診断されます。 疑わしい DLB は、示唆的な特徴のみに基づいて診断されるべきではありません。

• レム睡眠行動障害、
• 重度の神経遮断薬過敏症、
• SPECT または PET 画像によって示される大脳基底核におけるドーパミン輸送体の取り込みが低いこと (データが遡及的に利用可能な場合)。

支持診断：

• 後頭部の活動が低下したSPECT / PET灌流スキャンでの一般的な低取り込み（データが遡及的に利用可能な場合）、
• 異常（低取り込み）MIBG心筋シンチグラフィー、

• 側頭葉の一時的な鋭い波を伴う EEG 上の顕著な徐波活動。

  • MRI: CT/MRI スキャンでの内側側頭葉構造の相対的保存。
  • 臨床認知症評価 (CDR) スコアは 0.5 以上です。
  • MMSEスコア対応。
  • 遺伝子 SNCA、SNCB の突然変異によって引き起こされる家族性の患者。

パーキンソン病認知症（PDD）

• パーキンソン病認知症 (PDD) の被験者は、パーキンソン病 (PD) の発症前ではなく、発症後に認知症を発症する必要があります。

• PD は、3 つの典型的な PD 症状の所見によって診断されます。

  • 身震い、
  • 剛性、および
  • 動きの鈍化（運動緩慢）。
• 認知症および LRRK2 遺伝子変異 (または次の遺伝子のいずれかに変異がある対象: PARK2 または SNCA、VPS35、PINK1、DJ1、ATP13A2、FBX07、SLC6A3、TAF1 も含まれます。
• L-DOPA反応性（臨床研究者が研究に遡って実践したレボドパに対する良好な反応）。
• 中等度から重度の PDD では MMSE スコアが 21 未満、軽度の PDD では 21 を超えるスコア。
• MRI: 関連する構造異常の証拠 (すなわち パーキンソニズムのための大脳基底核、および認知症に関連している可能性のある中時間的または皮質所見の可能性があります)。 フルオロドーパ PET、FDG PET、SPECT などの機能的イメージング技術を使用して、遡及的に利用できる場合はドーパミン作動性機能障害の存在を記録します。

進行性核上性麻痺（PSP）

• 国立神経障害脳卒中研究所および進行性核上性麻痺学会（NINDS-SPSP）の診断基準によって定義され、アームストロングらによって要約された、可能性または可能性のあるPSPの診断。 （2013）行動神経学、神経心理学、および運動障害の専門家の国際コンソーシアムからのCBD基準に関する結論について）：

  • 徐々に進行する障害、
  • 40歳以降に発症し、
  • 垂直（上方または下方注視）核上性麻痺および発症1年目の転倒傾向を伴う顕著な姿勢不安定、
  • 必須の除外基準によって示されるように、前述の特徴を説明できる他の疾患の証拠はありません。
• PSPと一致するスクリーニング時の脳MRI：中脳および前頭葉における関連する構造異常の神経放射線学的証拠（すなわち 大脳基底核、大葉萎縮）。
• MMSEスコア対応。
• 5 分間、補助なしで歩行および立位が可能です。
• 歩行とバランスのテストに協力できる。

皮質基底核変性症 (CBD)

• CBD の可能性の診断。 コルチコ基底症候群（CBS）の特徴を備えた、CBDの可能性のある臨床基準を含める。 MAPT に関連する家族性形態が含まれ、進行性核上性麻痺症候群 (PSPS) 表現型が含まれます。

• CBS の特徴: a) 四肢の硬直または無動症、b) 四肢のジストニア、c) 四肢のミオクローヌスに加えて、d) オロバッカルまたは四肢の失行症、e) 皮質感覚障害、f) 異質な四肢現象 (単純な浮揚以上のもの)。
• PSPS の特徴: a) 軸方向または左右対称の手足の硬直または無動症、b) 姿勢の不安定性または転倒、c) 尿失禁、d) 行動の変化、e) 核上垂直注視麻痺または垂直サッケードの速度低下の 3 つ。

注: 散発性 CBD の可能性がある (家族性ではない) 被験者は除外されます。

• MRI 所見: 頭頂葉皮質萎縮 (非対称)。
• MMSEスコア対応。

コントロール

• 年齢に応じた正常な神経心理学的テストのスコアを伴う正常な認知能力。
• MMSE > 26 (3 か月未満で実施)。
• 少なくとも正常な所見を伴う体積構造 MRI。 臨床センターで実施されている場合、βアミロイドPETスキャン、FDG PETスキャンでの正常なレトロスペクティブ所見。
• 遡及的に利用可能な場合、通常の CSF バイオマーカー濃度: 3 つの CSF バイオマーカー Aβ1-42、リン酸化タウ、および総タウすべての負のレベル。
• 遡及的に利用可能な場合、Aβ PET および/またはタウ PET スキャンは陰性でなければなりません。
• -研究手順を順守できる。

すべての被験者の除外基準:

次の除外基準は、すべての被験者に適用されます。

• 好中球減少症 (好中球: < 1,500/mm3、民族別)。
• 血小板減少症 (血小板: < 100,000/mm3、EDTA 誘発性の偽性血小板減少症を除外)。
• 初等教育未満の科目は除外されます。
• フランスのように医療保険が義務付けられている国では、医療保険のない被験者は除外されます。 医療保険が義務付けられていない国では、医療保険に加入していない被験者を除外することはできません。
• 精神病歴：統合失調症、精神病。
• 血管性認知症。
• 感染症、血液細胞に影響を与える慢性炎症性疾患、活動性感染症/免疫抑制障害/免疫抑制薬または免疫調節薬による治療の患者。
• -現在の悪性腫瘍、または血球に影響を与える過去の悪性腫瘍の診断 治療中または治療中 最後の3か月間のみ中止。
• 認知機能および ADDIA バイオマーカーを妨害する薬物療法 (すなわち、 キナーゼ阻害剤、ベータアミロイドおよびタウの受動的および能動的免疫）。
• 認知評価（視覚および聴覚）を妨げる可能性のある主要な感覚障害。
• てんかん。
• -MRIに適合しないステントやMRIに適合しないエンドプロテーゼなど、MRIイメージングの既知の禁忌がある患者。

ADグループの除外基準

• 混合型認知症。
• 血管性認知症。
• その他の認知症タイプ。
• その他の神経変性疾患。
• CSFバイオマーカーデータおよび/またはアミロイドPETデータの欠如は、散発性ADのすべての被験者の排他的基準ですが、APP内の遺伝子の変異による家族性ADの被験者の排他的基準ではありません、PSEN1、PSEN2。

NADグループの除外基準

• AD診断。
• 混合型認知症。
• 血管性認知症。
• CSFバイオマーカーデータまたはアミロイドPETデータのいずれかが存在しないことは、散発性DLB、PDD、FTD、およびCBDのすべての被験者の排他的な基準です（ただし、PSPが明確な典型的な表現型を持ち、スティール・リチャードソン表現型と呼ばれることがあるPSPの被験者には当てはまりません）。 . ただし、CSF バイオマーカーおよび/またはアミロイド PET データがないことは、MAPT、PGRN、SNCA、SNCB、PARK2 または SNCA、VPS35、PINK1 の間の遺伝子の突然変異による家族性 NAD の対象の排他的な基準ではありません。 、DJ1、ATP13A2、FBX07、SLC6A3 または TAF1、TREM2。

対照群の除外基準

• AD患者。
• 認知症患者。
• 認知障害。