ADDIA 성능 증명 임상 연구 (ADDIA)

약 800명의 잘 특성화된 피험자가 2:1:1 비율로 3개 그룹, 즉 알츠하이머병(AD) 환자, 비-AD 신경퇴행성 질환(NAD) 환자 및 대조군(나이에 비해 건강한) 그룹으로 등록됩니다. 과목 수는 다음과 같이 3개 그룹으로 나뉩니다.

• AD 환자 400명(경증 AD 환자의 50% 및 중등도 내지 중증 AD 환자의 50%),
• 비알츠하이머 신경퇴행성 질환(NAD) 환자 200명: 이 그룹은 Rascovsky et al., 2011에 따라 모집된 전두측두엽 변성(FTD) 행동 변형 환자 75명으로 구성됩니다. McKeith et al., 2005 기준에 따라 모집된 파킨슨병 치매(PDD) 환자 50명, 루이소체 치매(DLB) 환자 50명; 진행성 핵상 마비(PSP) 또는 피질 기저 변성(CBD) 환자 25명.
• 대조군 200개(나이에 비해 건강함).

포함 기준:

모든 그룹:

• 40세에서 85세 사이의 여성 및 남성 피험자.
• 피험자(또는 현지 규정에 따라 적용되는 경우 법적 대리인)의 동의서에 날짜를 기입하고 서명했습니다.
• AD, NAD 환자 및 대조군 대상은 세 그룹에서 연령이 일치하고 평균 연령이 비슷합니다.
• 모든 학습 절차를 준수할 수 있습니다.

AD 그룹의 경우:

• AD의 진단: 전형적인 및 비전형적인 AD.
• MMSE 점수(지난 3개월 동안 측정): 중등도 내지 중증 AD 환자의 경우 < 21. APP 또는 PSEN1 또는 PSEN2 유전자의 돌연변이로 인해 산발성 또는 가족성 AD가 있는 경증 AD 피험자의 MMSE 점수 > 21.
• FCSRT, MoCA 테스트(지난 3개월 동안 측정된 MoCA).

• AD 진단과 호환되는 신경영상:

  • 적어도 양적 체적 구조 MRI: 해마 및 피질 영역의 체적.
  • 시각적 반정량적 MRI를 실행하면 내측 측두엽 위축(MTA) 및 MTA 점수(예: Scheltens의 점수 0-4). MTA 점수는 40-75세의 환자에서 ≥ 2, 75세 이상의 환자에서 ≥ 3이어야 합니다. 60세 미만이고 정상 MTA 점수를 가질 수 있는 가족형 AD가 있는 환자의 경우, AD의 특징적인 설전의 위축을 나타내는 정수리 위축에 대한 Koedam 점수(0-3)를 1에서 1까지의 Koedam 점수와 함께 사용할 수 있습니다. 삼.

PET 아밀로이드 스캔 및 FDG PET를 포함한 기타 신경 영상 데이터(소급적으로 사용 가능)는 임상 센터에서 실행되고 가능한 경우 바람직합니다.

- 3개 바이오마커 중 최소 2개에서 양성 수준을 나타내는 뇌척수액 바이오마커 데이터(소급적으로 이용 가능): 즉, Aβ1-42 및 tau(인산화-Tau 및/또는 총-Tau). 참고: 후향적 CSF 데이터를 사용할 수 없는 경우 후향적 Aβ PET 및 Tau PET 데이터를 사용할 수 있습니다.

NAD 그룹의 경우:

NAD 그룹의 모든 환자에 대해 PSP 하위 그룹(PSP가 종종 Steele-Richardson 표현형이라고 하는 명확한 전형적인 표현형을 가질 때)을 제외하고 CSF 바이오마커 데이터는 CSF 바이오마커 Aβ1-42, 인산화된-Tau 및 총- Tau는 해당 NAD 하위 그룹과 호환됩니다. 후향적 CSF 데이터를 사용할 수 없는 경우 후향적 Aβ PET 및 Tau PET 데이터를 사용할 수 있습니다.

전측두엽 치매(FTD)

• 가족형이든 비가족형이든 이 FTD 하위 그룹의 모든 피험자에 대한 가능한 행동 FTD(bvFTD) 진단. 가족형인 경우 대상자는 FTD 관련 유전자(MAPT, PGRN) 중 하나에 알려진 돌연변이가 있는 가족 구성원이어야 합니다. 혈족의 우세한 표현형은 인지/행동적이어야 합니다(즉, 파킨슨병 또는 근위축성 측삭 경화증이 영향을 받는 친척 중에서 우세한 임상 표현형인 친척은 제외).
• 뇌 MRI에서 중앙 평가된 전두엽 및/또는 전두엽 위축 점수가 2 이상입니다.
• MMSE 점수 호환. 현재 아세틸콜린에스테라제 억제제 및/또는 메만틴을 복용하고 있는 경우, 피험자는 ≥3개월 동안 그러한 약물(들)을 복용하고 있어야 합니다.

치매 레비 소체(DLB)

• DLB는 파킨슨병 이전에 또는 동시에 치매가 발생했을 때 진단되어야 합니다.

• DLB 가능성이 있는 것으로 진단된 환자. 가능한 DLB는 다음 중 두 가지 핵심 기능이 있으면 만들 수 있습니다.

  • 주의력과 주의력의 확연한 변화를 동반한 인지 변동,
  • 일반적으로 잘 형성되고 상세한 반복되는 시각적 환각,
  • 파킨슨증의 자발적 특징.

가능성 있는 DLB는 위의 핵심 기능 중 하나 이상과 다음 암시 기능 중 하나 이상으로 진단됩니다. 가능성 있는 DLB는 다음과 같은 암시적 특징만을 기준으로 진단해서는 안 됩니다.

• REM 수면 행동 장애,
• 심한 신경 이완제 민감성,
• SPECT 또는 PET 영상으로 입증된 기저핵의 낮은 도파민 수송체 흡수(데이터가 후향적으로 이용 가능한 경우).

지원 진단:

• 후두부 활동이 감소된 SPECT/PET 관류 스캔에서 일반화된 낮은 흡수(데이터가 후향적으로 이용 가능한 경우),
• 비정상(낮은 흡수) MIBG 심근 신티그라피,

• 측두엽 일시적인 날카로운 파동이 있는 EEG에서 눈에 띄는 느린 파동 활동.

  • MRI: CT/MRI 스캔에서 내측 측두엽 구조의 상대적 보존.
  • 임상 치매 등급(CDR) 점수는 0.5 이상입니다.
  • MMSE 점수 호환.
  • SNCA, SNCB 유전자의 돌연변이로 인한 가족형 환자.

파킨슨병 치매(PDD)

• 파킨슨병 치매(PDD)가 있는 피험자는 파킨슨병(PD) 발병 후(이전이 아님) 치매가 있어야 합니다.

• PD는 3가지 전형적인 PD 증상 소견으로 진단됩니다.

  • 떨림,
  • 강성 및
  • 느린 움직임(운동완서증).
• 치매 및 LRRK2 유전자 돌연변이(또는 PARK2 또는 SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 유전자 중 하나에 돌연변이가 있는 피험자)도 포함됩니다.
• L-DOPA 반응성(연구에 대해 후향적으로 임상 조사자가 수행한 레보도파에 대한 좋은 반응).
• 중등도 내지 중증 PDD의 경우 MMSE 점수 < 21, 경증 PDD의 경우 > 21.
• MRI: 관련된 구조적 이상(즉, 파킨슨병에 대한 기저핵 및 잠재적으로 치매와 관련될 수 있는 중간-측두엽 또는 피질 소견). 후향적으로 이용 가능한 경우 도파민 기능 장애의 존재를 문서화하기 위한 플루오르도파 PET, FDG PET 또는 SPECT와 같은 기능적 영상 기술.

진행성 핵상 마비(PSP)

• National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for Progressive Supranuclear Palsy(NINDS-SPSP) 진단 기준에 의해 정의되고 Armstrong et al. (2013) 행동 신경학, 신경 심리학 및 운동 장애 전문가로 구성된 국제 컨소시엄의 CBD 기준에 대한 결론:

  • 점차 진행성 장애,
  • 40세 이후에 발병,
  • 수직(상향 또는 하향 주시) 핵상 마비 및 질병 발병 첫해에 떨어지는 경향이 있는 현저한 자세 불안정성,
  • 필수 배제 기준에 의해 표시된 바와 같이 앞서 언급한 특징을 설명할 수 있는 다른 질병의 증거가 없습니다.
• PSP와 일치하는 스크리닝에서 뇌 MRI: 중뇌 및 전두엽의 관련된 구조적 이상에 대한 신경방사선학적 증거(즉, 기저핵, 엽 위축).
• MMSE 점수 호환.
• 5분 동안 도움 없이 걸을 수 있고 서 있을 수 있습니다.
• 보행 및 균형 테스트에 협력할 수 있습니다.

피질기저 변성(CBD)

• 가능한 CBD의 진단. CBS(Cortico-Basal Syndrome)의 특징과 함께 가능한 CBD에 대한 포함 임상 기준; MAPT와 관련된 가족 형태 포함, 진행성 핵상 마비 증후군(PSPS) 표현형 포함.

• CBS의 특징: a) 사지 경직 또는 무운동증, b) 사지 근긴장 이상, c) 사지 근간대성 근경련 + 다음 중 1가지: d) 구강 또는 사지 실행증, e) 피질 감각 결손, f) 외계 사지 현상(단순 부상 이상).
• PSPS의 특징: a) 축 또는 대칭 사지 경직 또는 무운동증, b) 자세 불안정 또는 넘어짐, c) 요실금, d) 행동 변화, e) 핵상 수직 주시 마비 또는 수직 단속 속도 감소 중 3가지.

참고: 산발성 CBD 가능성이 있는 피험자(가족형 없음)는 제외됩니다.

• MRI 소견: 정수리 피질 위축(비대칭).
• MMSE 점수 호환.

통제 수단

• 연령에 맞는 신경심리학적 검사의 정상 점수로 정상적인 인지 수행.
• MMSE >26(3개월 미만 수행).
• 정상적인 소견을 보이는 최소 체적 구조 MRI. 임상 센터에서 실시하는 경우 β-아밀로이드 PET 스캔, FDG PET 스캔에서 정상적인 후향적 소견.
• 후향적으로 이용 가능한 경우, 정상적인 CSF 바이오마커 농도: 세 가지 CSF 바이오마커 Aβ1-42, 인산화-Tau 및 총-Tau 모두에 대해 음성 수준.
• 후향적으로 이용 가능한 경우 Aβ PET 및/또는 Tau PET 스캔은 음성이어야 합니다.
• 연구 절차를 준수할 수 있습니다.

모든 과목에 대한 제외 기준:

다음 제외 기준은 모든 과목에 적용됩니다.

• 호중구감소증(호중구: 인종 그룹에 따라 < 1,500/mm3).
• 혈소판 감소증(혈소판: < 100,000/mm3, EDTA 유발 가성 혈소판 감소증 배제).
• 초등학력 미만의 과목은 제외됩니다.
• 프랑스 등 의료보험이 의무인 국가에서는 의료보험 미가입자는 제외된다. 의료보험이 의무화되지 않은 국가에서는 의료보험이 없는 피험자를 제외할 수 없습니다.
• 정신 병력: 정신분열증, 정신병.
• 혈관성 치매.
• 감염 질환, 혈액 세포에 영향을 미치는 만성 염증 질환, 활동성 감염 환자/면역 억제 장애/면역 억제 또는 면역 조절 약물 치료.
• 치료 중이거나 지난 3개월 동안에만 치료가 중단된 혈액 세포에 영향을 미치는 현재 악성 종양 또는 과거 진단된 악성 종양.
• 인지 기능 및 ADDIA 바이오마커(즉, 키나제 억제제 및 베타-아밀로이드 및 타우 수동 및 능동 면역).
• 인지 평가(시각 및 청각)를 방해할 수 있는 주요 감각 장애.
• 간질.
• MRI 부적합 스텐트 또는 MRI 부적합 관내인공삽입물과 같은 MRI 촬영에 대해 알려진 금기 사항이 있는 환자.

AD 그룹에 대한 제외 기준

• 혼합 치매.
• 혈관성 치매.
• 기타 치매 유형.
• 기타 신경퇴행성 질환.
• CSF 바이오마커 데이터 및/또는 아밀로이드 PET 데이터의 부재는 산발적 형태의 AD가 있는 모든 피험자에 대한 배타적 기준이지만, APP 중 유전자의 돌연변이로 인한 가족형 AD가 있는 피험자에 대한 배타적 기준은 아닙니다. , PSEN1, PSEN2.

NAD 그룹에 대한 제외 기준

• 광고 진단.
• 혼합 치매.
• 혈관성 치매.
• CSF 바이오마커 데이터 또는 아밀로이드 PET 데이터의 부재는 산발적 DLB, PDD, FTD 및 CBD의 모든 피험자에 대한 배타적인 기준입니다(그러나 PSP가 종종 Steele-Richardson 표현형이라고 하는 명확한 전형적인 표현형을 가질 때 PSP를 가진 피험자는 아님) . 그러나 CSF 바이오마커 및/또는 아밀로이드 PET 데이터의 부재는 MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 또는 SNCA, VPS35, PINK1 중 유전자의 돌연변이로 인한 가족형 NAD를 가진 피험자에 대한 배타적인 기준이 아닙니다. , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 또는 TAF1, TREM2.

대조군에 대한 제외 기준

• 광고 환자.
• 치매 환자.
• 인지 장애.