ADDIA Proof-of-Performance Klinische studie (ADDIA)

Ongeveer 800 goed gekarakteriseerde proefpersonen zullen worden ingeschreven in 3 groepen in een verhouding van 2:1:1, namelijk patiënten met de ziekte van Alzheimer (AD), patiënten met niet-AD neurodegeneratieve ziekte (NAD) en controlepersonen (gezond in vergelijking met hun leeftijd). Het aantal onderwerpen is als volgt verdeeld in 3 groepen:

• 400 patiënten met AD (50% met milde AD en 50% met matige tot ernstige AD),
• 200 patiënten met niet-Alzheimer neurodegeneratieve ziekten (NAD): deze groep zal bestaan ​​uit 75 patiënten met een gedragsvariant van fronto-temporale kwabdegeneratie (FTD) gerekruteerd volgens Rascovsky et al., 2011; 50 patiënten met dementie door de ziekte van Parkinson (PDD), 50 patiënten met Lewy Body dementie (DLB) gerekruteerd volgens de criteria van McKeith et al., 2005; 25 patiënten met progressieve supranucleaire verlamming (PSP) of cortico-basale degeneratie (CBD).
• 200 controles (gezond in vergelijking met hun leeftijd).

Inclusiecriteria:

Voor alle groepen:

• Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen van 40 tot 85 jaar.
• Gedateerde en ondertekende geïnformeerde toestemming door de proefpersoon (of zijn wettelijke vertegenwoordiger indien van toepassing in overeenstemming met de lokale regelgeving).
• AD-, NAD-patiënten en controlepersonen zullen qua leeftijd overeenkomen en de gemiddelde leeftijd is vergelijkbaar in de drie groepen.
• In staat om te voldoen aan alle studieprocedures.

Voor AD-groep:

• Diagnose AD: typische en atypische AD.
• MMSE-score (gemeten in de laatste 3 maanden): < 21 voor patiënten met matige tot ernstige AD. MMSE-score > 21 bij proefpersonen met milde AD met sporadische of een familiale vorm van AD als gevolg van mutatie in APP- of PSEN1- of PSEN2-genen.
• FCSRT, MoCA-testen (MoCA gemeten in de afgelopen 3 maanden).

• Neuroimaging compatibel met een diagnose van AD:

  • Ten minste kwantitatieve volumetrische structurele MRI: volumes van hippocampus en corticale gebieden.
  • Visuele semi-kwantitatieve MRI, indien toegepast, zal atrofie van de mediale temporaalkwab (MTA) en pariëtale atrofie met visuele beoordeling (semi-kwantitatief) op de MTA-score (bijv. Scheltens scoort 0-4). De MTA-score moet ≥ 2 zijn bij patiënten van 40-75 jaar en ≥ 3 bij patiënten ouder dan 75 jaar. Voor patiënten jonger dan 60 jaar, en met een familiale vorm van AD, die normale MTA-scores kunnen hebben, kan de Koedam-score (0-3) voor pariëtale atrofie die atrofie van de precuneuskarakteristiek van AD vertoont, worden gebruikt met een Koedam-score van 1 tot 3.

Andere neuroimaging-gegevens (achteraf beschikbaar), waaronder PET-amyloïdescan en FDG-PET, zijn gewenst indien toegepast door klinische centra en indien beschikbaar.

- Biomarkergegevens van cerebrospinale vloeistof (achteraf beschikbaar) die positieve niveaus laten zien van ten minste 2 van de 3 biomarkers: d.w.z. Aβ1-42 en tau (gefosforyleerd-Tau en/of totaal-Tau). Opmerking: Als retrospectieve CSF-gegevens niet beschikbaar zijn, kunnen retrospectieve Aβ PET- en Tau PET-gegevens worden gebruikt.

Voor NAD-groep:

Voor alle patiënten van de groep NAD, behalve de PSP-subgroep (wanneer PSP een duidelijk typisch fenotype heeft, soms Steele-Richardson-fenotype genoemd), moeten de CSF-biomarkergegevens niveaus laten zien voor CSF-biomarkers Aβ1-42, gefosforyleerd-Tau en totaal- Tau, compatibel met de respectievelijke NAD-subgroep. Als er geen retrospectieve CSF-gegevens beschikbaar zijn, kunnen retrospectieve Aβ PET- en Tau PET-gegevens worden gebruikt.

Frontotemporale dementie (FTD)

• Diagnose van waarschijnlijke gedrags-FTD (bvFTD) voor alle proefpersonen van deze FTD-subgroep, zowel met familiale als niet-familiale vormen. Indien met familiale vorm, moet de proefpersoon een familielid zijn met een bekende mutatie in een van de FTD-gerelateerde genen: MAPT, PGRN. Het overheersende fenotype in de verwantschap moet cognitief/gedragsmatig zijn (d.w.z. verwanten bij wie parkinsonisme of amyotrofische laterale sclerose het overheersende klinische fenotype is onder getroffen familieleden, is uitgesloten).
• Centraal beoordeelde frontale en/of anterieure temporale atrofiescore van 2 of hoger op MRI van de hersenen.
• MMSE-score compatibel. Als de patiënt op dit moment een acetylcholinesteraseremmer en/of memantine gebruikt, moet de patiënt deze medicatie(s) gedurende ≥3 maanden hebben gebruikt.

Dementie Lewy body (DLB)

• DLB moet worden gediagnosticeerd wanneer dementie optreedt vóór of gelijktijdig met parkinsonisme.

• Patiënten gediagnosticeerd met waarschijnlijke DLB. Waarschijnlijke DLB kan worden gemaakt met de aanwezigheid van twee kernfuncties uit de volgende:

  • Fluctuerende cognitie met uitgesproken variaties in aandacht en alertheid,
  • Terugkerende visuele hallucinaties die typisch goed gevormd en gedetailleerd zijn,
  • Spontane kenmerken van parkinsonisme.

Waarschijnlijke DLB wordt gediagnosticeerd met de aanwezigheid van een of meer van de bovenstaande kernkenmerken en een of meer van de volgende suggestieve kenmerken. Waarschijnlijke DLB mag niet alleen op basis van suggestieve kenmerken worden gediagnosticeerd:

• REM-slaap gedragsstoornis,
• Ernstige neuroleptische gevoeligheid,
• Lage opname van dopaminetransporter in basale ganglia aangetoond door SPECT- of PET-beeldvorming (indien gegevens achteraf beschikbaar zijn).

Ondersteunende diagnose:

• Gegeneraliseerde lage opname op SPECT/PET perfusiescan met verminderde occipitale activiteit (indien gegevens achteraf beschikbaar zijn),
• Abnormale (lage opname) MIBG-myocardscintigrafie,

• Prominente langzame golfactiviteit op EEG met voorbijgaande scherpe golven in de temporale kwab.

  • MRI: relatief behoud van mediale temporale kwabstructuren op CT/MRI-scan.
  • Clinical Dementia Rating (CDR)-score is groter dan of gelijk aan 0,5.
  • MMSE-score compatibel.
  • Patiënten met familiale vormen veroorzaakt door mutatie in genen SNCA, NMBS.

Dementie door de ziekte van Parkinson (PDD)

• Proefpersonen met de ziekte van Parkinson Dementie (PDD) moeten dementie hebben na (niet vóór) het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson (PD).

• PD wordt gediagnosticeerd door de 3 typische symptomen van PD:

  • tremor,
  • stijfheid, en
  • vertraagde beweging (bradykinesie).
• Proefpersonen met dementie en met LRRK2-genmutatie (of met mutatie in een van de volgende genen: PARK2 of SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 zijn ook inbegrepen.
• L-DOPA-responsief (een goede respons op levodopa zoals toegepast door de klinische onderzoeker, retrospectief op het onderzoek).
• MMSE-score < 21 voor matige tot ernstige PDD en > 21 voor milde PDD.
• MRI: bewijs van relevante structurele afwijking (d.w.z. basale ganglia voor parkinsonisme en mogelijk medio-temporele of corticale bevindingen die verband kunnen houden met dementie). Functionele beeldvormende technieken zoals fluoro-dopa PET, FDG PET of SPECT om de aanwezigheid van dopaminerge disfunctie te documenteren, indien achteraf beschikbaar.

Progressieve supranucleaire verlamming (PSP)

• Diagnose van waarschijnlijke of mogelijke PSP zoals gedefinieerd door de diagnostische criteria van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke and Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP), en zoals samengevat door Armstrong et al. (2013) voor de conclusies over CBD-criteria van een internationaal consortium van specialisten op het gebied van gedragsneurologie, neuropsychologie en bewegingsstoornissen):

  • Geleidelijk progressieve stoornis,
  • Aanvang op 40-jarige leeftijd of later,
  • Verticale (opwaartse of neerwaartse blik) supranucleaire verlamming en prominente posturale instabiliteit met neiging tot vallen in het eerste jaar van aanvang van de ziekte,
  • Geen bewijs van andere ziekten die de voorgaande kenmerken zouden kunnen verklaren, zoals aangegeven door verplichte uitsluitingscriteria.
• Hersen-MRI bij screening in overeenstemming met PSP: neuroradiologisch bewijs van relevante structurele afwijking in de middenhersenen en frontale kwabben (d.w.z. basale ganglia, lobaire atrofie).
• MMSE-score compatibel.
• 5 minuten zelfstandig kunnen lopen en staan.
• Kunnen meewerken aan loop- en balanstesten.

Corticobasale degeneratie (CBD)

• Diagnose van mogelijke CBD. Opname klinische criteria voor mogelijke CBD, met kenmerken van Cortico-Basal Syndrome (CBS); familiale vormen gerelateerd aan MAPT inbegrepen, progressieve supranucleaire verlamming syndroom (PSPS) fenotype inbegrepen.

• Kenmerken van CBS: a) ledemaatstijfheid of akinesie, b) ledemaatdystonie, c) ledemaatmyoclonus plus 1 van: d) orobuccale of ledemaatapraxie, e) corticaal sensorisch tekort, f) buitenaardse ledemaatverschijnselen (meer dan eenvoudige levitatie).
• Kenmerken van PSPS: Drie van: a) axiale of symmetrische ledematenstijfheid of akinesie, b) houdingsinstabiliteit of vallen, c) urine-incontinentie, d) gedragsveranderingen, e) supranucleaire verticale blikverlamming of verminderde snelheid van verticale saccades.

Opmerking: proefpersonen met waarschijnlijk sporadische CBD (geen familiale vorm) zijn uitgesloten.

• MRI-bevindingen: pariëtale corticale atrofie (asymmetrisch).
• MMSE-score compatibel.

Controles

• Normale cognitieve prestaties met normale scores van neuropsychologische tests voor hun leeftijd.
• MMSE >26 (uitgevoerd in minder dan 3 maanden).
• Ten minste volumetrische structurele MRI met normale bevindingen. Normale retrospectieve bevinding bij β-amyloïde PET-scan, FDG PET-scan indien uitgevoerd door klinische centra.
• Indien achteraf beschikbaar, normale CSF-biomarkerconcentraties: negatieve niveaus voor alle drie CSF-biomarkers Aβ1-42, gefosforyleerd-Tau en totaal-Tau.
• Indien achteraf beschikbaar, zullen Aβ PET- en/of Tau PET-scan(s) negatief zijn.
• In staat zijn om te voldoen aan de studieprocedures.

UITSLUITINGSCRITERIA voor alle vakken:

Voor alle vakken gelden de volgende uitsluitingscriteria:

• Neutropenie (Neutrofielen: < 1.500/mm3 volgens etnische groep).
• Trombocytopenie (bloedplaatjes: < 100.000/mm3, sluit EDTA-geïnduceerde pseudo-trombocytopenie uit).
• Vakken met minder dan een basisopleiding zijn uitgesloten.
• Onderwerpen die geen medische verzekering hebben, zijn uitgesloten in de landen waar een medische verzekering verplicht is, zoals in Frankrijk. In de landen waar een medische verzekering niet verplicht is, mogen proefpersonen zonder medische verzekering niet worden uitgesloten.
• Psychiatrische geschiedenis: schizofrenie, psychose.
• Vasculaire dementie.
• Infectieziekten, chronische ontstekingsziekten die bloedcellen aantasten, patiënten met een actieve infectie/ immunosuppressieve aandoeningen/ behandeling met immunosuppressieve of immunomodulerende medicatie.
• Huidige maligniteit of eerdere diagnose van maligniteit die de bloedcellen aantast die worden behandeld of waarvan de behandeling pas gedurende de laatste 3 maanden is gestopt.
• Medicatie die cognitieve functies verstoort en ADDIA-biomarkers (d.w.z. kinaseremmers en beta-amyloïde en tau passieve en actieve immunisaties).
• Grote sensorische stoornissen die de cognitieve beoordeling (visueel en auditief) kunnen verstoren.
• Epilepsie.
• Patiënten met een bekende contra-indicatie voor MRI-beeldvorming, zoals een MRI-incompatibele stent of een MRI-incompatibele endoprothese.

UITSLUITINGSCRITERIA voor AD-groep

• Gemengde dementie.
• Vasculaire dementie.
• Ander type dementie.
• Andere neurodegeneratieve ziekte.
• Afwezigheid van CSF-biomarkergegevens en/of amyloïde PET-gegevens is een exclusief criterium voor alle proefpersonen met sporadische vormen van AD, maar het is geen exclusief criterium voor proefpersonen met een familiale vorm van AD die te wijten is aan een mutatie van een gen in APP , PSEN1, PSEN2.

UITSLUITINGSCRITERIA voor NAD-groep

• AD diagnose.
• Gemengde dementie.
• Vasculaire dementie.
• Afwezigheid van CSF-biomarkergegevens of amyloïde PET-gegevens is een exclusief criterium voor alle proefpersonen in sporadische DLB, PDD, FTD en CBD (maar niet voor proefpersonen met PSP wanneer PSP een duidelijk typisch fenotype heeft, soms Steele-Richardson-fenotype genoemd) . De afwezigheid van CSF-biomarker en/of amyloïde PET-gegevens is echter geen exclusief criterium voor proefpersonen met een familiale vorm van NAD die het gevolg is van een mutatie van een gen tussen MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 of SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 of TAF1, TREM2.

UITSLUITINGSCRITERIA voor controlegroep

• AD patiënten.
• Dementie patiënten.
• Cognitieve stoornissen.