ADDIA Bevis-of-performance klinisk studie (ADDIA)

Omkring 800 välkaraktäriserade patienter kommer att inkluderas i 3 grupper i förhållandet 2:1:1, nämligen patienter med Alzheimers sjukdom (AD), patienter med icke-AD neurodegenerativ sjukdom (NAD) och kontrollpersoner (friska jämfört med deras ålder). Antalet ämnen är indelat i 3 grupper enligt följande:

• 400 patienter med AD (50 % med mild AD och 50 % av med måttlig till svår AD),
• 200 patienter med icke-Alzheimers neurodegenerativa sjukdomar (NAD): denna grupp kommer att omfatta 75 patienter med beteendevariant av Fronto-Temporal Lobe Degeneration (FTD) rekryterade enligt Rascovsky et al., 2011; 50 patienter med Parkinsons sjukdom demens (PDD), 50 patienter med Lewy Body demens (DLB) rekryterade enligt McKeith et al., 2005 kriterier; 25 patienter med progressiv supranukleär pares (PSP) eller kortiko-basal degeneration (CBD).
• 200 kontroller (friska jämfört med deras ålder).

Inklusionskriterier:

För alla grupper:

• Kvinnliga och manliga försökspersoner i åldern 40 till 85 år.
• Daterat och undertecknat informerat samtycke av ämnet (eller dess juridiska ombud om tillämpligt i enlighet med lokala bestämmelser).
• AD, NAD-patienter och kontrollpersoner kommer att vara åldersmatchade och medelålder liknande i de tre grupperna.
• Kunna följa alla studieprocedurer.

För AD-grupp:

• Diagnos av AD: typisk och atypisk AD.
• MMSE-poäng (uppmätt under de senaste 3 månaderna): < 21 för patienter med måttlig till svår AD. MMSE-poäng > 21 hos försökspersoner med mild AD med sporadisk eller en familjär form av AD på grund av mutation i APP- eller PSEN1- eller PSEN2-gener.
• FCSRT, MoCA-tester (MoCA uppmätt under de senaste 3 månaderna).

• Neuroimaging kompatibel med en diagnos av AD:

  • Åtminstone kvantitativ volumetrisk strukturell MRI: volymer av hippocampus och kortikala områden.
  • Visuell semikvantitativ MRT ska om den utövas visa medial temporallobsatrofi (MTA) och parietalatrofi med visuell rating (semi-kvantitativ) på MTA-poängen (t.ex. Scheltens poäng 0-4). MTA-poäng måste vara ≥ 2 hos patienter i åldern 40-75 år och ≥ 3 hos patienter över 75 år. För patienter yngre än 60 år och med familjär form av AD, som kan ha normala MTA-poäng, kan Koedam-poäng (0-3) för parietalatrofi som visar atrofi av precuneus som är karakteristisk för AD användas med en Koedam-poäng från 1 till 3.

Andra neuroimagingdata (tillgängliga i efterhand) inklusive PET-amyloidskanning och FDG PET önskas om de praktiseras av kliniska centra och om tillgängliga.

- Biomarkördata från cerebrospinalvätska (retrospektivt tillgängliga) som visar positiva nivåer av minst 2 av 3 biomarkörer: d.v.s. Ap1-42 och tau (fosforylerad-Tau och/eller total-Tau). Obs: Om retrospektiva CSF-data inte är tillgängliga kan retrospektiva Aβ PET- och Tau PET-data användas.

För NAD-gruppen:

För alla patienter i gruppen NAD, utom PSP-undergruppen (när PSP har en tydlig typisk fenotyp, ibland kallad Steele-Richardson-fenotyp), måste CSF-biomarkördata visa nivåer för CSF-biomarkörerna Aβ1-42, fosforylerad-Tau och total- Tau, kompatibel med respektive NAD-undergrupp. Om retrospektiva CSF-data inte finns tillgängliga, kan retrospektiva Aβ-PET- och Tau-PET-data användas.

Fronto-temporal demens (FTD)

• Diagnos av sannolik beteende-FTD (bvFTD) för alla ämnen i denna FTD-undergrupp, oavsett om de har familjär eller icke-familjisk form. Om patienten har familjär form måste patienten vara en familjemedlem med en känd mutation i en av de FTD-relaterade generna: MAPT, PGRN. Den dominerande fenotypen hos släkten måste vara kognitiv/beteendemässig (dvs. släktingar hos vilka Parkinsonism eller Amyotrofisk lateralskleros är den dominerande kliniska fenotypen bland drabbade släktingar är uteslutna).
• Centralt bedömd frontal och/eller anterior temporal atrofipoäng på 2 eller högre på hjärn-MRT.
• MMSE-poängkompatibel. Om patienten för närvarande tar en acetylkolinesterashämmare och/eller memantin, måste patienten ha tagit sådan(a) medicin(er) i ≥3 månader.

Demens Lewy body (DLB)

• DLB ska diagnostiseras när demens inträffar före eller samtidigt med Parkinsonism.

• Patienter med diagnosen trolig DLB. Trolig DLB kan göras med närvaron av två kärnfunktioner av följande:

  • Fluktuerande kognition med uttalade variationer i uppmärksamhet och vakenhet,
  • Återkommande visuella hallucinationer som vanligtvis är välformade och detaljerade,
  • Spontana drag av Parkinsonism.

Trolig DLB diagnostiseras med närvaron av en eller flera av ovanstående kärnegenskaper och en eller flera av följande suggestiva egenskaper. Trolig DLB bör inte diagnostiseras enbart på basis av suggestiva egenskaper:

• REM sömnbeteendestörning,
• Svår neuroleptisk känslighet,
• Lågt upptag av dopamintransportörer i basala ganglier påvisas med SPECT- eller PET-avbildning (om data finns retrospektivt).

Understödjande diagnos:

• Generaliserat lågt upptag på SPECT/PET perfusionsskanning med minskad occipital aktivitet (om data finns retrospektivt),
• Onormal (lågt upptag) MIBG myokardscintigrafi,

• Framträdande långsamma vågor på EEG med temporallobens transienta skarpa vågor.

  • MRT: Relativt bevarande av medial temporallobsstrukturer på CT/MRI-skanning.
  • Clinical Dementia Rating (CDR) poängen är större än eller lika med 0,5.
  • MMSE-poängkompatibel.
  • Patienter med familjeformer orsakade av mutation i gener SNCA, SNCB.

Parkinsons sjukdom demens (PDD)

• Försökspersoner med Parkinsons sjukdom demens (PDD) måste ha demens efter att (inte innan) utvecklat Parkinsons sjukdom (PD).

• PD diagnostiseras av de tre typiska PD-symptomatiska fynden:

  • darrning,
  • styvhet och
  • långsammare rörelser (bradykinesi).
• Patienter med demens och med LRRK2-genmutation (eller med mutation i någon av följande gener: PARK2 eller SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 ingår också.
• L-DOPA-responsiv (ett bra svar på levodopa som praktiseras av klinisk prövare, retrospektivt till studien).
• MMSE-poäng < 21 för måttlig till svår PDD och > 21 för mild PDD.
• MRT: bevis på relevant strukturell abnormitet (dvs. basala ganglier för Parkinsonism och potentiellt medio-temporala eller kortikala fynd som kan vara relaterade till demens). Funktionella avbildningstekniker såsom fluoro-dopa PET, FDG PET eller SPECT för att dokumentera förekomsten av dopaminerg dysfunktion om det är retrospektivt tillgängligt.

Progressiv supranukleär pares (PSP)

• Diagnos av trolig eller möjlig PSP enligt definitionen av National Institute of Neurological Disorders and Stroke och Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) diagnostiska kriterier, och som sammanfattas av Armstrong et al. (2013) för slutsatserna om CBD-kriterier från ett internationellt konsortium av specialister på beteendeneurologi, neuropsykologi och rörelsestörningar):

  • Gradvis progressiv störning,
  • Debut vid 40 års ålder eller senare,
  • Vertikal (uppåt eller nedåtgående blick) supranukleär pares och framträdande postural instabilitet med tendens att falla under det första året av sjukdomsdebut,
  • Inga bevis på andra sjukdomar som kan förklara ovanstående egenskaper, vilket indikeras av obligatoriska uteslutningskriterier.
• Hjärn-MR vid screening förenlig med PSP: neuroradiologiska bevis på relevant strukturell abnormitet i mellanhjärnan och frontalloberna (dvs. basala ganglier, lobar atrofi).
• MMSE-poängkompatibel.
• Kunna ambulera och stå utan hjälp i 5 minuter.
• Kunna samarbeta med gång- och balanstestning.

Kortikobasal degeneration (CBD)

• Diagnos av eventuell CBD. Kliniska inklusionskriterier för möjlig CBD, med egenskaper av Cortico-Basal Syndrome (CBS); familjeformer relaterade till MAPT inkluderade, progressivt supranukleärt paressyndrom (PSPS) fenotyp inkluderat.

• Kännetecken för CBS: a) lem stelhet eller akinesi, b) lem dystoni, c) lem myoklonus plus 1 av: d) orobuckal eller lem apraxi, e) kortikalt sensoriskt underskott, f) främmande lemfenomen (mer än enkel levitation).
• Funktioner hos PSPS: Tre av: a) axiell eller symmetrisk extremitetsstyvhet eller akinesi, b) postural instabilitet eller fall, c) urininkontinens, d) beteendeförändringar, e) supranukleär vertikal blickpares eller minskad hastighet hos vertikala sackader.

Obs: försökspersoner med troligt sporadisk CBD (ingen familjär form) är uteslutna.

• MRT-fynd: parietal kortikal atrofi (asymmetrisk).
• MMSE-poängkompatibel.

Kontroller

• Normal kognitiv prestation med normala antal neuropsykologiska tester för deras ålder.
• MMSE >26 (utfört på mindre än 3 månader).
• Åtminstone volumetrisk strukturell MRT med normala fynd. Normalt retrospektivt fynd vid β-amyloid PET-skanning, FDG PET-skanning om det praktiseras av kliniska centra.
• Om det är retrospektivt tillgängligt, normala CSF-biomarkörkoncentrationer: negativa nivåer för alla tre CSF-biomarkörerna Aβ1-42, fosforylerad-Tau och total-Tau.
• Om Aβ-PET- och/eller Tau-PET-skanningar är tillgängliga i efterhand, ska de vara negativa.
• Kunna följa studieprocedurerna.

EXKLUSIONSKRITERIER för alla ämnen:

Följande uteslutningskriterier gäller för alla ämnen:

• Neutropeni (Neutrofiler: < 1 500/mm3 enligt etnisk grupp).
• Trombocytopeni (trombocyter: < 100 000/mm3, utesluter EDTA-inducerad pseudo-trombocytopeni).
• Ämnen med mindre än grundutbildning är undantagna.
• Personer utan sjukförsäkring är uteslutna i de länder där sjukförsäkring är obligatorisk, såsom i Frankrike. I de länder där sjukförsäkring inte är obligatorisk, kan ämnen utan sjukförsäkring inte uteslutas.
• Psykiatrisk historia: schizofreni, psykos.
• Vaskulär demens.
• Infektionssjukdomar, kroniska inflammatoriska sjukdomar som påverkar blodkroppar, patienter med aktiv infektion/ immunsuppressiva störningar/ behandling med immunsuppressiv eller immunmodulerande medicin.
• Aktuell malignitet eller tidigare diagnos av malignitet som påverkar blodkroppar under behandling eller med avbruten behandling endast under de senaste 3 månaderna.
• Medicin som stör kognitiva funktioner och ADDIA-biomarkörer (dvs. kinashämmare och beta-amyloid och tau passiva och aktiva immuniseringar).
• Stora sensoriska brister som kan störa kognitiv bedömning (visuell och auditiv).
• Epilepsi.
• Patienter med känd kontraindikation för MRT-avbildning såsom MRT-inkompatibel stent eller MRT-inkompatibel endoprotes.

EXKLUSIONSKRITERIER för AD-grupp

• Blandad demens.
• Vaskulär demens.
• Annan demenstyp.
• Annan neurodegenerativ sjukdom.
• Frånvaro av CSF-biomarkördata och/eller amyloid PET-data är ett exklusivt kriterium för alla försökspersoner med sporadiska former av AD, men det är inte ett exklusivt kriterium för försökspersoner med en familjär form av AD som beror på en mutation av en gen bland APP , PSEN1, PSEN2.

EXKLUSIONSKRITERIER för NAD-grupp

• AD-diagnos.
• Blandad demens.
• Vaskulär demens.
• Frånvaron av antingen CSF-biomarkördata eller amyloid-PET-data är ett exklusivt kriterium för alla försökspersoner i sporadisk DLB, PDD, FTD och CBD (men inte för försökspersoner med PSP när PSP har en tydlig typisk fenotyp, ibland kallad Steele-Richardson-fenotyp) . Frånvaron av CSF-biomarkörer och/eller amyloid PET-data är dock inte ett exklusivt kriterium för försökspersoner med en familjär form av NAD som beror på en mutation av en gen bland MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 eller SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 eller TAF1, TREM2.

EXKLUSIONSKRITERIER för kontrollgrupp

• AD-patienter.
• Demenspatienter.
• Kognitiva funktionsnedsättningar.