Klinická studie ADDIA Proof-of-Performance (ADDIA)

Asi 800 dobře charakterizovaných subjektů bude zařazeno do 3 skupin v poměru 2:1:1, jmenovitě pacienti s Alzheimerovou chorobou (AD), pacienti s non-AD neurodegenerativním onemocněním (NAD) a kontrolní subjekty (zdraví ve srovnání s jejich věkem). Počet předmětů je rozdělen do 3 skupin takto:

• 400 pacientů s AD (50 % s mírnou AD a 50 % se středně těžkou až těžkou AD),
• 200 pacientů s nealzheimerovskými neurodegenerativními chorobami (NAD): tato skupina bude zahrnovat 75 pacientů s behaviorální variantou frontotemporální lalokové degenerace (FTD) přijatých podle Rascovského et al., 2011; 50 pacientů s demencí Parkinsonovy choroby (PDD), 50 pacientů s demencí s Lewyho tělísky (DLB) přijatých podle kritérií McKeith et al., 2005; 25 pacientů s progresivní supranukleární obrnou (PSP) nebo kortikobazální degenerací (CBD).
• 200 kontrol (zdravých ve srovnání s jejich věkem).

Kritéria pro zařazení:

Pro všechny skupiny:

• Ženy a muži ve věku 40 až 85 let.
• Datovaný a podepsaný informovaný souhlas subjektem (nebo jeho zákonným zástupcem, pokud je to relevantní v souladu s místními předpisy).
• Pacienti s AD, NAD a kontrolní subjekty budou věkově shodné a průměrného věku podobné ve třech skupinách.
• Schopnost dodržovat všechny studijní postupy.

Pro skupinu AD:

• Diagnóza AD: typická a atypická AD.
• MMSE skóre (měřeno za poslední 3 měsíce): < 21 u pacientů se středně těžkou až těžkou AD. MMSE skóre > 21 u subjektů s mírnou AD se sporadickou nebo familiární formou AD v důsledku mutace v genech APP nebo PSEN1 nebo PSEN2.
• FCSRT, MoCA testy (MoCA měřeno za poslední 3 měsíce).

• Neurozobrazení kompatibilní s diagnózou AD:

  • Alespoň kvantitativní volumetrická strukturální MRI: objemy hippocampu a kortikálních oblastí.
  • Vizuální semikvantitativní MRI, pokud je praktikována, musí vykazovat atrofii mediálního temporálního laloku (MTA) a parietální atrofii s vizuálním hodnocením (semikvantitativní) na skóre MTA (např. skóre Scheltensové 0-4). Skóre MTA musí být ≥ 2 u pacientů ve věku 40-75 let a ≥ 3 u pacientů starších 75 let. U pacientů mladších 60 let a s familiární formou AD, kteří mohou mít normální skóre MTA, lze použít Koedamovo skóre (0-3) pro parietální atrofii vykazující atrofii precuneus charakteristickou pro AD s Koedamovým skóre od 1 do 3.

Další neurozobrazovací údaje (retrospektivně dostupné) včetně PET amyloidového skenu a FDG PET jsou požadovány, pokud je praktikují klinická centra a jsou-li k dispozici.

- Údaje o biomarkerech mozkomíšního moku (retrospektivně dostupné) vykazující pozitivní hladiny alespoň 2 ze 3 biomarkerů: tzn. Apl-42 a tau (fosforylovaný-Tau a/nebo celkový-Tau). Poznámka: Pokud nejsou k dispozici retrospektivní data CSF, lze použít retrospektivní data Aβ PET a Tau PET.

Pro skupinu NAD:

U všech pacientů ze skupiny NAD, s výjimkou podskupiny PSP (když má PSP jasný typický fenotyp, někdy nazývaný Steele-Richardsonův fenotyp), musí data biomarkerů CSF ukazovat hladiny biomarkerů CSF Aβ1-42, fosforylovaný-Tau a celkový- Tau, kompatibilní s příslušnou podskupinou NAD. Pokud nejsou k dispozici retrospektivní data CSF, lze použít retrospektivní data Aβ PET a Tau PET.

Frontotemporální demence (FTD)

• Diagnostika pravděpodobné behaviorální FTD (bvFTD) u všech subjektů této podskupiny FTD, ať už s familiárními nebo nefamiliárními formami. Pokud má familiární formu, musí být subjekt členem rodiny se známou mutací v jednom z genů souvisejících s FTD: MAPT, PGRN. Převládající fenotyp v rodině musí být kognitivní/behaviorální (tj. příbuzní, u kterých je Parkinsonismus nebo amyotrofická laterální skleróza převládajícím klinickým fenotypem mezi postiženými příbuznými, je vyloučen).
• Centrálně hodnocené skóre frontální a/nebo přední temporální atrofie 2 nebo vyšší na MRI mozku.
• Kompatibilní se skóre MMSE. Pokud v současné době užívá inhibitor acetylcholinesterázy a/nebo memantin, musí subjekt užívat takové léky po dobu ≥ 3 měsíců.

Demence s Lewyho tělískem (DLB)

• DLB by měla být diagnostikována, když se demence objeví před nebo současně s parkinsonismem.

• Pacienti s diagnostikovanou pravděpodobnou DLB. Pravděpodobné DLB lze vytvořit s přítomností dvou základních funkcí z následujících:

  • Kolísající kognice s výraznými rozdíly v pozornosti a bdělosti,
  • Opakující se zrakové halucinace, které jsou obvykle dobře tvarované a podrobné,
  • Spontánní rysy parkinsonismu.

Pravděpodobná DLB je diagnostikována s přítomností jedné nebo více z výše uvedených základních funkcí a jedné nebo více z následujících sugestivních funkcí. Pravděpodobná DLB by neměla být diagnostikována pouze na základě sugestivních znaků:

• porucha chování REM spánku,
• těžká neuroleptická citlivost,
• Nízké vychytávání dopaminového transportéru v bazálních gangliích prokázané zobrazením SPECT nebo PET (pokud jsou data retrospektivně k dispozici).

Podpůrná diagnóza:

• Generalizovaná nízká absorpce na SPECT/PET perfuzním skenu se sníženou okcipitální aktivitou (pokud jsou data retrospektivně dostupná),
• Abnormální (nízká absorpce) MIBG scintigrafie myokardu,

• Výrazná aktivita pomalých vln na EEG s přechodnými ostrými vlnami temporálního laloku.

  • MRI: Relativní zachování struktur mediálního temporálního laloku na CT/MRI skenu.
  • Skóre klinického hodnocení demence (CDR) je větší nebo rovno 0,5.
  • Kompatibilní se skóre MMSE.
  • Pacienti s familiárními formami způsobenými mutací v genech SNCA, SNCB.

Parkinsonova nemoc demence (PDD)

• Subjekty s demencí s Parkinsonovou nemocí (PDD) musí mít demenci po (nikoli dříve) rozvoji Parkinsonovy nemoci (PD).

• PD je diagnostikována pomocí 3 typických symptomů PD:

  • třes,
  • tuhost a
  • zpomalený pohyb (bradykineze).
• Zahrnuty jsou také subjekty s demencí a s mutací genu LRRK2 (nebo s mutací v jednom z následujících genů: PARK2 nebo SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1.
• Responzivní na L-DOPA (dobrá odpověď na levodopu, jak to praktikoval klinický výzkumník, retrospektivně ke studii).
• Skóre MMSE < 21 pro středně těžkou až těžkou PDD a > 21 pro mírnou PDD.
• MRI: důkaz relevantní strukturální abnormality (tj. bazálních ganglií pro parkinsonismus a potenciálně středně-temporální nebo kortikální nálezy, které mohou souviset s demencí). Funkční zobrazovací techniky, jako je fluoro-dopa PET, FDG PET nebo SPECT k dokumentaci přítomnosti dopaminergní dysfunkce, pokud jsou retrospektivně dostupné.

Progresivní supranukleární obrna (PSP)

• Diagnóza pravděpodobného nebo možného PSP, jak je definována Národním institutem neurologických poruch a mrtvice a diagnostickými kritérii Společnosti pro progresivní supranukleární obrnu (NINDS-SPSP) a jak shrnuli Armstrong et al. (2013) za závěry o kritériích CBD od mezinárodního konsorcia specialistů behaviorální neurologie, neuropsychologie a pohybových poruch:

  • Postupně progredující porucha,
  • Nástup ve věku 40 let nebo později,
  • Vertikální (pohled nahoru nebo dolů) supranukleární obrna a výrazná posturální nestabilita s tendencí k poklesu v prvním roce nástupu onemocnění,
  • Žádný důkaz o jiných onemocněních, které by mohly vysvětlit výše uvedené rysy, jak naznačují povinná vylučovací kritéria.
• MRI mozku při screeningu v souladu s PSP: neuroradiologický důkaz relevantní strukturální abnormality ve středním mozku a frontálních lalocích (tj. bazální ganglia, lobární atrofie).
• Kompatibilní se skóre MMSE.
• Být schopen chodit a stát bez pomoci po dobu 5 minut.
• Umět spolupracovat při testování chůze a rovnováhy.

Kortikobazální degenerace (CBD)

• Diagnostika možného CBD. Zahrnutí klinických kritérií pro možné CBD s rysy kortiko-bazálního syndromu (CBS); včetně familiárních forem souvisejících s MAPT, včetně fenotypu syndromu progresivní supranukleární obrny (PSPS).

• Charakteristiky CBS: a) ztuhlost nebo akineze končetiny, b) dystonie končetiny, c) myoklonus končetiny plus 1 z: d) orobukální nebo končetinová apraxie, e) kortikální senzorický deficit, f) fenomén cizích končetin (více než jednoduchá levitace).
• Charakteristiky PSPS: Tři z: a) axiální nebo symetrická tuhost končetiny nebo akineze, b) posturální nestabilita nebo pády, c) inkontinence moči, d) změny chování, e) supranukleární vertikální obrna pohledu nebo snížená rychlost vertikálních sakád.

Poznámka: subjekty s pravděpodobným sporadickým CBD (bez familiární formy) jsou vyloučeny.

• MRI nález: parietální kortikální atrofie (asymetrická).
• Kompatibilní se skóre MMSE.

Řízení

• Normální kognitivní výkon s normálním skóre neuropsychologických testů pro jejich věk.
• MMSE >26 (provedeno za méně než 3 měsíce).
• Alespoň volumetrická strukturální MRI s normálním nálezem. Normální retrospektivní nález u β-amyloidního PET skenu, FDG PET skenu, pokud je praktikován klinickými centry.
• Pokud jsou retrospektivně dostupné, normální koncentrace biomarkerů CSF: negativní hladiny pro všechny tři biomarkery CSF Aβ1-42, fosforylovaný-Tau a celkový-Tau.
• Pokud je retrospektivně k dispozici, Aβ PET a/nebo Tau PET sken(y) musí být negativní.
• Umět dodržovat studijní postupy.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA pro všechny předměty:

Následující kritéria vyloučení platí pro všechny předměty:

• Neutropenie (Neutrofily: < 1 500/mm3 podle etnické skupiny).
• Trombocytopenie (trombocytopenie: < 100 000/mm3, vyloučit EDTA-indukovanou pseudotrombocytopenii).
• Předměty s nižším než základním vzděláním jsou vyloučeny.
• Subjekty bez zdravotního pojištění jsou vyloučeny v zemích, kde je zdravotní pojištění povinné, jako například ve Francii. V zemích, kde není zdravotní pojištění povinné, nemohou být vyloučeny subjekty bez zdravotního pojištění.
• Psychiatrická anamnéza: schizofrenie, psychóza.
• Cévní demence.
• Infekční onemocnění, chronická zánětlivá onemocnění postihující krevní buňky, pacienti s aktivní infekcí/imunosupresivní poruchy/léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními léky.
• Současná malignita nebo minulá diagnóza malignity postihující krevní buňky v léčbě nebo s léčbou ukončenou pouze během posledních 3 měsíců.
• Léky interferující s kognitivními funkcemi a biomarkery ADDIA (tj. inhibitory kinázy a beta-amyloid a tau pasivní a aktivní imunizace).
• Velké senzorické deficity, které by mohly narušit kognitivní hodnocení (vizuální a sluchové).
• Epilepsie.
• Pacienti se známou kontraindikací pro zobrazení MRI, jako je stent nekompatibilní s MRI nebo endoprotéza nekompatibilní s MRI.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ pro reklamní skupinu

• Smíšená demence.
• Cévní demence.
• Jiný typ demence.
• Jiné neurodegenerativní onemocnění.
• Absence údajů o biomarkerech CSF a/nebo amyloidových PET údajů je výhradním kritériem pro všechny subjekty se sporadickými formami AD, ale není to výhradním kritériem pro subjekty s familiární formou AD, která je způsobena mutací genu mezi APP , PSEN1, PSEN2.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA pro skupinu NAD

• Diagnóza AD.
• Smíšená demence.
• Cévní demence.
• Absence dat biomarkerů CSF nebo dat amyloidních PET je výhradním kritériem pro všechny subjekty se sporadickými DLB, PDD, FTD a CBD (ale ne pro subjekty s PSP, když má PSP jasný typický fenotyp, někdy nazývaný Steele-Richardsonův fenotyp) . Absence biomarkerů CSF a/nebo amyloidních PET údajů však není výhradním kritériem pro subjekty s familiární formou NAD, která je způsobena mutací genu mezi MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 nebo SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 nebo TAF1, TREM2.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ pro kontrolní skupinu

• pacientů s AD.
• Pacienti s demencí.
• Kognitivní poruchy.