Estudo Clínico de Comprovação de Desempenho ADDIA (ADDIA)

Cerca de 800 indivíduos bem caracterizados serão inscritos em 3 grupos na proporção de 2:1:1, ou seja, pacientes com doença de Alzheimer (AD), pacientes com doença neurodegenerativa (NAD) não-AD e indivíduos controle (saudáveis ​​em relação à idade). O número de sujeitos é dividido em 3 grupos da seguinte forma:

• 400 pacientes com DA (50% com DA leve e 50% com DA moderada a grave),
• 200 pacientes com doenças neurodegenerativas não-Alzheimer (NAD): este grupo será composto por 75 pacientes com variante comportamental de Degeneração do Lobo Fronto-Temporal (FTD) recrutados de acordo com Rascovsky et al., 2011; 50 pacientes com demência da doença de Parkinson (PDD), 50 pacientes com demência de Lewy Body (DLB) recrutados de acordo com os critérios de McKeith et al., 2005; 25 pacientes com Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP) ou degeneração cortico-basal (CBD).
• 200 controles (saudáveis ​​em relação à idade).

Critério de inclusão:

Para todos os grupos:

• Indivíduos do sexo feminino e masculino com idade entre 40 e 85 anos.
• Consentimento informado datado e assinado pelo sujeito (ou seu representante legal, se aplicável de acordo com os regulamentos locais).
• Pacientes com DA, NAD e indivíduos de controle serão pareados por idade e idade média semelhante nos três grupos.
• Capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo.

Para o grupo AD:

• Diagnóstico da DA: DA típica e atípica.
• Escore MMSE (medido nos últimos 3 meses): < 21 para pacientes com DA moderada a grave. Escore MMSE > 21 em indivíduos com DA leve com forma esporádica ou familiar de DA devido a mutação nos genes APP ou PSEN1 ou PSEN2.
• FCSRT, testes MoCA (MoCA medido nos últimos 3 meses).

• Neuroimagem compatível com diagnóstico de DA:

  • Pelo menos RM estrutural volumétrica quantitativa: volumes do hipocampo e áreas corticais.
  • A ressonância magnética semiquantitativa visual, se praticada, deve mostrar atrofia do lobo temporal medial (MTA) e atrofia parietal com classificação visual (semiquantitativa) no escore MTA (por exemplo, pontuação de Scheltens 0-4). O escore MTA deve ser ≥ 2 em pacientes com idade entre 40-75 anos e ≥ 3 em pacientes com idade acima de 75 anos. Para pacientes com menos de 60 anos e com forma familiar de DA, que podem ter pontuações MTA normais, o escore Koedam (0-3) para Atrofia Parietal mostrando atrofia do pré-cúneo característico da DA pode ser usado com um escore Koedam de 1 a 3.

Outros dados de neuroimagem (disponíveis retrospectivamente), incluindo PET Scan Amyloid e FDG PET, são desejados se praticados por centros clínicos e se disponíveis.

- Dados de biomarcadores do líquido cefalorraquidiano (disponíveis retrospectivamente) mostrando níveis positivos de pelo menos 2 de 3 biomarcadores: ou seja, Aβ1-42 e tau (Tau fosforilada e/ou Tau total). Observação: Se os dados retrospectivos do LCR não estiverem disponíveis, os dados retrospectivos Aβ PET e Tau PET podem ser usados.

Para o grupo NAD:

Para todos os pacientes do grupo NAD, exceto o subgrupo PSP (quando o PSP tem um fenótipo típico bem definido, às vezes chamado de fenótipo Steele-Richardson), os dados dos biomarcadores do LCR devem mostrar níveis para os biomarcadores do LCR Aβ1-42, Tau fosforilada e total- Tau, compatível com o respectivo subgrupo NAD. Se os dados retrospectivos do LCR não estiverem disponíveis, os dados retrospectivos Aβ PET e Tau PET podem ser usados.

Demência frontotemporal (FTD)

• Diagnóstico de provável FTD comportamental (bvFTD) para todos os indivíduos deste subgrupo de FTD, seja com formas familiares ou não familiares. Se com forma familiar, o sujeito deve ser um membro da família com uma mutação conhecida em um dos genes relacionados à FTD: MAPT, PGRN. O fenótipo predominante na família deve ser cognitivo/comportamental (ou seja, parentes nos quais Parkinsonismo ou Esclerose Lateral Amiotrófica é o fenótipo clínico predominante entre os parentes afetados é excluído).
• Pontuação de atrofia frontal e/ou temporal anterior avaliada centralmente de 2 ou mais na ressonância magnética do cérebro.
• Pontuação MMSE compatível. Se estiver tomando um inibidor da acetilcolinesterase e/ou memantina, o indivíduo deve estar tomando tal(is) medicamento(s) por ≥3 meses.

Demência Corpo de Lewy (DLB)

• DLB deve ser diagnosticado quando a demência ocorre antes ou concomitantemente com parkinsonismo.

• Pacientes diagnosticados com DCL provável. O DLB provável pode ser feito com a presença de dois recursos principais dentre os seguintes:

  • Cognição flutuante com variações pronunciadas na atenção e estado de alerta,
  • Alucinações visuais recorrentes que são tipicamente bem formadas e detalhadas,
  • Características espontâneas do parkinsonismo.

DLB provável é diagnosticado com a presença de um ou mais dos principais recursos acima e um ou mais dos seguintes recursos sugestivos. A DLB provável não deve ser diagnosticada com base apenas em características sugestivas:

• distúrbio comportamental do sono REM,
• Sensibilidade neuroléptica severa,
• Baixa captação do transportador de dopamina nos gânglios da base demonstrada por imagens de SPECT ou PET (se os dados estiverem disponíveis retrospectivamente).

Diagnóstico de suporte:

• Baixa captação generalizada na varredura de perfusão SPECT/PET com atividade occipital reduzida (se os dados estiverem disponíveis retrospectivamente),
• Cintilografia miocárdica com MIBG anormal (baixa captação),

• Proeminente atividade de ondas lentas no EEG com ondas agudas transitórias do lobo temporal.

  • RM: Preservação relativa das estruturas do lobo temporal medial na tomografia computadorizada/ressonância magnética.
  • A pontuação da Classificação Clínica de Demência (CDR) é maior ou igual a 0,5.
  • Pontuação MMSE compatível.
  • Pacientes com formas familiares causadas por mutação nos genes SNCA, SNCB.

Demência da doença de Parkinson (PDD)

• Indivíduos com Demência da Doença de Parkinson (PDD) devem ter demência após (não antes) desenvolver a doença de Parkinson (DP).

• A DP é diagnosticada pelos 3 achados sintomáticos típicos da DP:

  • tremor,
  • rigidez, e
  • movimentos lentos (bradicinesia).
• Indivíduos com demência e com mutação no gene LRRK2 (ou com mutação em um dos seguintes genes: PARK2 ou SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 também estão incluídos.
• L-DOPA responsivo (uma boa resposta à levodopa conforme praticado pelo investigador clínico, retrospectivamente ao estudo).
• Escore MMSE < 21 para PDD moderada a grave e > 21 para PDD leve.
• RM: evidência de anormalidade estrutural relevante (i.e. gânglios da base para parkinsonismo e achados potencialmente médio-temporais ou corticais que podem estar relacionados à demência). Técnicas de imagem funcional, como fluorodopa PET, FDG PET ou SPECT para documentar a presença de disfunção dopaminérgica, se disponíveis retrospectivamente.

Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP)

• Diagnóstico de PSP provável ou possível, conforme definido pelos critérios de diagnóstico do Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e Sociedade para Paralisia Supranuclear Progressiva (NINDS-SPSP) e resumido por Armstrong et al. (2013) para as conclusões sobre os critérios do CBD de um consórcio internacional de especialistas em neurologia comportamental, neuropsicologia e distúrbios do movimento):

  • Desordem gradualmente progressiva,
  • Início aos 40 anos ou mais tarde,
  • Paralisia supranuclear vertical (olhar para cima ou para baixo) e instabilidade postural proeminente com tendência a cair no primeiro ano de início da doença,
  • Nenhuma evidência de outras doenças que pudessem explicar as características anteriores, conforme indicado pelos critérios de exclusão obrigatórios.
• RM cerebral na triagem consistente com PSP: evidência neurorradiológica de anormalidade estrutural relevante no mesencéfalo e nos lobos frontais (ou seja, gânglios da base, atrofia lobar).
• Pontuação MMSE compatível.
• Ser capaz de deambular e ficar em pé sem ajuda por 5 minutos.
• Ser capaz de cooperar com testes de marcha e equilíbrio.

Degeneração corticobasal (CBD)

• Diagnóstico de possível CBD. Critérios clínicos de inclusão para possível CBD, com características de Síndrome Cortico-Basal (CBS); formas familiares relacionadas com MAPT incluídas, fenótipo de Síndrome de Paralisia Supranuclear Progressiva (SPPS) incluído.

• Características da CBS: a) rigidez ou acinesia dos membros, b) distonia dos membros, c) mioclonia dos membros mais 1 de: d) orobucal ou apraxia dos membros, e) déficit sensorial cortical, f) fenômenos estranhos nos membros (mais do que simples levitação).
• Características da SPPS: Três das seguintes: a) rigidez axial ou simétrica dos membros ou acinesia, b) instabilidade postural ou quedas, c) incontinência urinária, d) alterações comportamentais, e) paralisia supranuclear do olhar vertical ou diminuição da velocidade dos movimentos sacádicos verticais.

Nota: indivíduos com provável CBD esporádico (sem forma familiar) são excluídos.

• Achados de ressonância magnética: atrofia cortical parietal (assimétrica).
• Pontuação MMSE compatível.

Controles

• Desempenho cognitivo normal com escores normais de testes neuropsicológicos para a idade.
• MEEM >26 (realizado em menos de 3 meses).
• Pelo menos RM estrutural volumétrica com achados normais. Achado retrospectivo normal em PET scan β-amilóide, PET scan FDG se praticado por centros clínicos.
• Se disponível retrospectivamente, concentrações normais de biomarcadores de LCR: níveis negativos para todos os três biomarcadores de LCR Aβ1-42, Tau fosforilada e Tau total.
• Se disponível retrospectivamente, Aβ PET e/ou Tau PET scan(s) devem ser negativos.
• Capaz de cumprir os procedimentos do estudo.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para todas as disciplinas:

Os seguintes critérios de exclusão se aplicam a todas as disciplinas:

• Neutropenia (Neutrófilos: < 1.500/mm3 de acordo com a etnia).
• Trombocitopenia (plaquetas: < 100.000/mm3, descartar pseudotrombocitopenia induzida por EDTA).
• Sujeitos com menos de um ensino fundamental são excluídos.
• Indivíduos sem seguro médico são excluídos nos países onde o seguro médico é obrigatório, como na França. Nos países onde o seguro médico não é obrigatório, os indivíduos sem seguro médico não podem ser excluídos.
• História psiquiátrica: esquizofrenia, psicose.
• Demencia vascular.
• Doenças infecciosas, doenças inflamatórias crônicas que afetam as células sanguíneas, pacientes com infecção ativa/distúrbios imunossupressores/tratamento com medicação imunossupressora ou imunomoduladora.
• Malignidade atual ou diagnóstico anterior de malignidade afetando células sanguíneas sob tratamento ou com tratamento interrompido apenas nos últimos 3 meses.
• Medicação que interfere nas funções cognitivas e biomarcadores ADDIA (ou seja, inibidores de quinase e beta-amilóide e imunizações passivas e ativas de tau).
• Déficits sensoriais importantes que possam interferir na avaliação cognitiva (visual e auditiva).
• Epilepsia.
• Pacientes com contraindicação conhecida para ressonância magnética, como stent incompatível com ressonância magnética ou endoprótese incompatível com ressonância magnética.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para grupo AD

• Demência mista.
• Demencia vascular.
• Outro tipo de demência.
• Outra doença neurodegenerativa.
• A ausência de dados de biomarcadores no LCR e/ou dados de PET amilóide é um critério exclusivo para todos os indivíduos com formas esporádicas de DA, mas não é um critério exclusivo para indivíduos com uma forma familiar de DA devido a uma mutação de um gene entre APP , PSEN1, PSEN2.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para o grupo NAD

• diagnóstico de DA.
• Demência mista.
• Demencia vascular.
• A ausência de dados de biomarcadores do LCR ou dados de PET amilóide é um critério exclusivo para todos os indivíduos em DLB, PDD, FTD e CBD esporádicos (mas não para indivíduos com PSP quando a PSP tem um fenótipo típico bem definido, às vezes chamado de fenótipo Steele-Richardson) . No entanto, a ausência de dados de biomarcador no LCR e/ou PET amilóide não é um critério exclusivo para indivíduos com uma forma familiar de NAD devido a uma mutação de um gene entre MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 ou SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 ou TAF1, TREM2.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para grupo de controle

• pacientes com DA.
• Pacientes com demência.
• Deficiências cognitivas.