Клиническое исследование ADDIA Proof-of-Performance (ADDIA)

Около 800 хорошо охарактеризованных субъектов будут объединены в 3 группы в соотношении 2:1:1, а именно: пациенты с болезнью Альцгеймера (БА), пациенты с нейродегенеративным заболеванием, не связанным с болезнью Альцгеймера (НАД), и контрольные субъекты (здоровые по сравнению с их возрастом). Количество предметов делится на 3 группы следующим образом:

• 400 пациентов с БА (50% с легкой формой БА и 50% с умеренной и тяжелой формой БА),
• 200 пациентов с неальцгеймеровскими нейродегенеративными заболеваниями (НАД): в эту группу войдут 75 пациентов с поведенческим вариантом лобно-височной дегенерации (ЛВД), набранных по Rascovsky et al., 2011; 50 пациентов с деменцией при болезни Паркинсона (PDD), 50 пациентов с деменцией с тельцами Леви (DLB), набранных в соответствии с критериями McKeith et al., 2005; 25 пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП) ​​или кортико-базальной дегенерацией (КБД).
• 200 контрольных (здоровых по сравнению с их возрастом).

Критерии включения:

Для всех групп:

• Женщины и мужчины в возрасте от 40 до 85 лет.
• Датированное и подписанное субъектом (или его законным представителем, если это применимо в соответствии с местным законодательством) информированное согласие.
• Пациенты с БА, НАД и контрольные субъекты будут иметь одинаковый возраст и средний возраст в трех группах.
• Способен соблюдать все процедуры обучения.

Для группы объявлений:

• Диагноз БА: типичная и атипичная БА.
• Оценка MMSE (измеренная за последние 3 месяца): < 21 для пациентов с умеренной и тяжелой БА. Оценка по шкале MMSE > 21 у субъектов с легкой БА со спорадической или семейной формой БА из-за мутации в генах APP, PSEN1 или PSEN2.
• FCSRT, тесты MoCA (измерение MoCA за последние 3 месяца).

• Нейровизуализация, совместимая с диагнозом AD:

  • Хотя бы количественная объемная структурная МРТ: объемы гиппокампа и областей коры.
  • Визуальная полуколичественная МРТ, если она проводится, должна показать медиальную височную атрофию (MTA) и теменную атрофию с визуальной оценкой (полуколичественной) по шкале MTA (например, Шельтенс оценивает 0-4). Оценка MTA должна быть ≥ 2 у пациентов в возрасте 40-75 лет и ≥ 3 у пациентов в возрасте старше 75 лет. Для пациентов моложе 60 лет и с семейной формой болезни Альцгеймера, которые могут иметь нормальные баллы MTA, можно использовать шкалу Koedam (0-3) для париетальной атрофии, показывающую атрофию предклинья, характерную для AD, с оценкой Koedam от 1 до 3.

Другие данные нейровизуализации (доступные ретроспективно), включая ПЭТ-амилоидное сканирование и ПЭТ с ФДГ, желательны, если они практикуются в клинических центрах и доступны.

- Данные биомаркеров спинномозговой жидкости (доступные ретроспективно), показывающие положительные уровни не менее 2 из 3 биомаркеров: т.е. Aβ1-42 и тау (фосфорилированный тау и/или общий тау). Примечание. Если ретроспективные данные CSF недоступны, можно использовать ретроспективные данные Aβ PET и Tau PET.

Для группы НАД:

Для всех пациентов группы НАД, кроме подгруппы ПСП (когда ПНП имеет четко выраженный типичный фенотип, иногда называемый фенотипом Стила-Ричардсона), данные по биомаркерам ЦСЖ должны показывать уровни биомаркеров ЦСЖ Aβ1-42, фосфорилированного тау и тотального Тау, совместимый с соответствующей подгруппой НАД. Если ретроспективные данные CSF недоступны, можно использовать ретроспективные данные Aβ PET и Tau PET.

Лобно-височная деменция (ЛВД)

• Диагностика вероятного поведенческого ЛВД (бвЛВД) для всех субъектов этой подгруппы ЛВД, будь то семейные или несемейные формы. При семейной форме субъект должен быть членом семьи с известной мутацией в одном из генов, связанных с ЛВД: MAPT, PGRN. Преобладающий фенотип в родстве должен быть когнитивным/поведенческим (т.е. исключаются родственники, у которых паркинсонизм или боковой амиотрофический склероз являются преобладающим клиническим фенотипом).
• Центральная оценка лобной и/или передней височной атрофии 2 балла или выше на МРТ головного мозга.
• Совместимость с баллами MMSE. Если в настоящее время субъект принимает ингибитор ацетилхолинэстеразы и/или мемантин, субъект должен принимать такие лекарства в течение ≥3 месяцев.

Деменция с тельцами Леви (DLB)

• DLB следует диагностировать, когда деменция возникает до или одновременно с паркинсонизмом.

• Пациенты с диагнозом вероятной ДТЛ. Вероятный DLB может быть сделан при наличии двух основных функций из следующих:

  • Колебания познания с выраженными колебаниями внимания и бдительности,
  • Повторяющиеся зрительные галлюцинации, которые обычно хорошо сформированы и детализированы,
  • Спонтанные признаки паркинсонизма.

Вероятный DLB диагностируется при наличии одного или нескольких из перечисленных выше основных признаков и одного или нескольких из следующих наводящих на размышления признаков. Вероятный ДТЛ не следует диагностировать только на основании предполагаемых признаков:

• расстройство поведения во время быстрого сна,
• выраженная нейролептическая чувствительность,
• Низкое поглощение переносчика дофамина в базальных ганглиях, продемонстрированное с помощью ОФЭКТ или ПЭТ (при наличии ретроспективных данных).

Поддерживающий диагноз:

• Общее низкое поглощение при перфузионном сканировании ОФЭКТ/ПЭТ со сниженной затылочной активностью (при наличии ретроспективных данных),
• Аномальная (низкое поглощение) сцинтиграфия миокарда MIBG,

• Выраженная медленноволновая активность на ЭЭГ с переходными острыми волнами в височной доле.

  • МРТ: относительная сохранность медиальных структур височной доли при КТ/МРТ.
  • Клинический рейтинг деменции (CDR) больше или равен 0,5.
  • Совместимость с баллами MMSE.
  • Больные семейными формами, обусловленными мутациями в генах SNCA, SNCB.

Деменция при болезни Паркинсона (PDD)

• Субъекты с деменцией при болезни Паркинсона (PDD) должны страдать деменцией после (но не до) развития болезни Паркинсона (PD).

• БП диагностируется по 3 типичным симптомам болезни Паркинсона:

  • тремор,
  • жесткость и
  • замедление движений (брадикинезия).
• Также включены субъекты с деменцией и мутацией гена LRRK2 (или с мутацией в одном из следующих генов: PARK2 или SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1).
• Реакция на L-ДОФА (хороший ответ на леводопу, как это практикуется клиническим исследователем, ретроспективно к исследованию).
• Оценка по шкале MMSE < 21 для умеренной и тяжелой ПРД и > 21 для легкой ПРД.
• МРТ: свидетельство соответствующей структурной аномалии (т.е. базальные ганглии при паркинсонизме и потенциально медио-височные или кортикальные изменения, которые могут быть связаны с деменцией). Методы функциональной визуализации, такие как ПЭТ с фтор-допа, ПЭТ с ФДГ или ОФЭКТ, для документирования наличия дофаминергической дисфункции, если они доступны ретроспективно.

Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП)

• Диагноз вероятного или возможного ПНП в соответствии с диагностическими критериями Национального института неврологических расстройств и инсульта и Общества прогрессирующего надъядерного паралича (NINDS-SPSP), а также в соответствии с обобщением Armstrong et al. (2013) за выводы международного консорциума специалистов по поведенческой неврологии, нейропсихологии и двигательным расстройствам о критериях КБД):

  • Постепенно прогрессирующее расстройство,
  • Начало в возрасте 40 лет и позже,
  • Вертикальный (взгляд вверх или вниз) надъядерный паралич и выраженная постуральная нестабильность с тенденцией к падению в первый год от начала заболевания,
  • Отсутствие признаков других заболеваний, которые могли бы объяснить вышеперечисленные признаки, на что указывают обязательные критерии исключения.
• МРТ головного мозга при скрининге, согласующемся с ПНП: нейрорадиологические доказательства соответствующих структурных аномалий в среднем мозге и лобных долях (т. базальные ганглии, долевая атрофия).
• Совместимость с баллами MMSE.
• Уметь ходить и стоять без посторонней помощи в течение 5 минут.
• Уметь сотрудничать с проверкой походки и равновесия.

Кортикобазальная дегенерация (CBD)

• Диагностика возможного CBD. Включение клинических критериев возможного КБД с признаками кортико-базального синдрома (КБС); включены семейные формы, связанные с MAPT, включая фенотип синдрома прогрессирующего надъядерного паралича (PSPS).

• Особенности CBS: а) ригидность или акинезия конечностей, б) дистония конечностей, в) миоклонус конечностей плюс 1 из: г) оробуккальная апраксия или апраксия конечностей, д) корковый сенсорный дефицит, е) явления чужеродных конечностей (больше, чем простая левитация).
• Признаки PSPS: Три из: а) аксиальная или симметричная ригидность конечностей или акинезия, б) постуральная нестабильность или падения, в) недержание мочи, г) поведенческие изменения, д) надъядерный вертикальный паралич взора или снижение скорости вертикальных саккад.

Примечание: субъекты с вероятным спорадическим CBD (без семейной формы) исключены.

• Данные МРТ: париетальная корковая атрофия (асимметричная).
• Совместимость с баллами MMSE.

Элементы управления

• Нормальные когнитивные способности с нормальными для их возраста результатами нейропсихологических тестов.
• MMSE >26 (выполнено менее чем за 3 месяца).
• По крайней мере, объемная структурная МРТ с нормальными данными. Нормальные ретроспективные данные при ПЭТ-сканировании с бета-амилоидом, ПЭТ-сканировании с ФДГ, если это практикуется в клинических центрах.
• Если ретроспективно доступно, нормальные концентрации биомаркеров ЦСЖ: отрицательные уровни для всех трех биомаркеров ЦСЖ Aβ1-42, фосфорилированного тау и общего тау.
• Если ретроспективно доступно, ПЭТ-сканирование Aβ и/или тау-ПЭТ должно быть отрицательным.
• Умеет соблюдать процедуры обучения.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ для всех предметов:

Следующие критерии исключения применяются ко всем субъектам:

• Нейтропения (нейтрофилы: < 1500/мм3 в зависимости от этнической группы).
• Тромбоцитопения (тромбоциты: < 100 000/мм3, исключить ЭДТА-индуцированную псевдотромбоцитопению).
• Субъекты с образованием ниже начального исключаются.
• Субъекты без медицинской страховки исключаются из стран, где медицинская страховка является обязательной, например, во Франции. В странах, где медицинское страхование не является обязательным, лица без медицинского страхования не могут быть исключены.
• Психиатрический анамнез: шизофрения, психоз.
• Сосудистая деменция.
• Инфекционные заболевания, хронические воспалительные заболевания, поражающие клетки крови, пациенты с активной инфекцией/иммуносупрессивными нарушениями/лечение иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами.
• Текущее злокачественное новообразование или ранее диагностированное злокачественное новообразование, поражающее клетки крови, находящиеся на лечении или с прекращением лечения только в течение последних 3 месяцев.
• Лекарства, влияющие на когнитивные функции и биомаркеры ADDIA (т.е. ингибиторы киназы и бета-амилоидные и тау-пассивные и активные иммунизации).
• Серьезный сенсорный дефицит, который может помешать когнитивной оценке (зрительной и слуховой).
• Эпилепсия.
• Пациенты с известными противопоказаниями к МРТ, такими как стент, несовместимый с МРТ, или эндопротез, несовместимый с МРТ.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ для группы AD

• Смешанная деменция.
• Сосудистая деменция.
• Другой тип деменции.
• Другие нейродегенеративные заболевания.
• Отсутствие данных биомаркеров ЦСЖ и/или данных ПЭТ амилоида является исключительным критерием для всех субъектов со спорадическими формами БА, но не является исключительным критерием для субъектов с семейной формой БА, которая обусловлена ​​мутацией гена среди АРР. , ПСЕН1, ПСЕН2.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ для группы НАД

• диагностика АД.
• Смешанная деменция.
• Сосудистая деменция.
• Отсутствие данных о биомаркерах ЦСЖ или данных ПЭТ с амилоидами является исключительным критерием для всех субъектов со спорадическими DLB, PDD, FTD и CBD (но не для субъектов с PSP, когда PSP имеет четко выраженный типичный фенотип, иногда называемый фенотипом Стила-Ричардсона) . Однако отсутствие биомаркера ЦСЖ и/или данных ПЭТ амилоида не является исключительным критерием для субъектов с семейной формой НАД, вызванной мутацией гена среди MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 или SNCA, VPS35, PINK1. , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 или TAF1, TREM2.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ для контрольной группы

• пациентов с АД.
• Больные деменцией.
• Когнитивные нарушения.