Badanie kliniczne potwierdzające działanie ADDIA (ADDIA)

Około 800 dobrze scharakteryzowanych pacjentów zostanie włączonych do 3 grup w stosunku 2:1:1, a mianowicie pacjentów z chorobą Alzheimera (AD), pacjentów z chorobą neurodegeneracyjną inną niż AD (NAD) i pacjentów kontrolnych (zdrowych w porównaniu do ich wieku). Liczba przedmiotów jest podzielona na 3 grupy w następujący sposób:

• 400 pacjentów z AZS (50% z łagodną AZS i 50% z AZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego),
• 200 pacjentów z chorobami neurodegeneracyjnymi niezwiązanymi z chorobą Alzheimera (NAD): ta grupa będzie obejmować 75 pacjentów z wariantem behawioralnym zwyrodnienia płata czołowo-skroniowego (FTD) rekrutowanych zgodnie z Rascovsky i in., 2011; 50 pacjentów z otępieniem w chorobie Parkinsona (PDD), 50 pacjentów z otępieniem z ciałami Lewy'ego (DLB) rekrutowanych zgodnie z kryteriami McKeith i in., 2005; 25 pacjentów z postępującym porażeniem nadjądrowym (PSP) lub zwyrodnieniem korowo-podstawnym (CBD).
• 200 osób kontrolnych (zdrowych jak na swój wiek).

Kryteria przyjęcia:

Dla wszystkich grup:

• Kobiety i mężczyźni w wieku od 40 do 85 lat.
• Opatrzona datą i podpisana świadoma zgoda uczestnika (lub jego przedstawiciela prawnego, jeśli dotyczy, zgodnie z lokalnymi przepisami).
• Pacjenci z AD, NAD i osoby kontrolne będą dopasowane pod względem wieku i średniego wieku w trzech grupach.
• Zdolny do przestrzegania wszystkich procedur badawczych.

Dla grupy AD:

• Rozpoznanie AZS: AZS typowy i atypowy.
• Wynik MMSE (mierzony w ciągu ostatnich 3 miesięcy): < 21 dla pacjentów z AD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Wynik MMSE > 21 u osób z łagodnym AZS ze sporadyczną lub rodzinną postacią AZS z powodu mutacji w genach APP lub PSEN1 lub PSEN2.
• Testy FCSRT, MoCA (MoCA mierzone w ciągu ostatnich 3 miesięcy).

• Neuroobrazowanie zgodne z diagnozą AD:

  • Co najmniej ilościowy wolumetryczny strukturalny MRI: objętości hipokampa i obszarów korowych.
  • Wizualny półilościowy MRI, jeśli jest praktykowany, powinien wykazać zanik przyśrodkowego płata skroniowego (MTA) i zanik ciemieniowy z oceną wizualną (półilościową) wyniku MTA (np. wyniki Scheltensa 0-4). Wynik MTA musi wynosić ≥ 2 u pacjentów w wieku 40-75 lat i ≥ 3 u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. W przypadku pacjentów w wieku poniżej 60 lat z rodzinną postacią AD, którzy mogą mieć prawidłowe wyniki MTA, można zastosować punktację w skali Koedama (0-3) dla zaniku ciemieniowego wykazującego zanik przedklinka charakterystyczny dla AD, z wynikiem w skali Koedama od 1 do 3.

Inne dane z neuroobrazowania (dostępne retrospektywnie), w tym skan amyloidu PET i FDG PET, są pożądane, jeśli są stosowane w ośrodkach klinicznych i jeśli są dostępne.

- Dane dotyczące biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego (dostępne retrospektywnie) wykazujące pozytywne poziomy co najmniej 2 z 3 biomarkerów: tj. Aβ1-42 i tau (fosforylowane Tau i/lub całkowite Tau). Uwaga: Jeśli retrospektywne dane CSF nie są dostępne, można wykorzystać retrospektywne dane Aβ PET i Tau PET.

Dla grupy NAD:

Dla wszystkich pacjentów z grupy NAD, z wyjątkiem podgrupy PSP (kiedy PSP ma wyraźny typowy fenotyp, czasami nazywany fenotypem Steele-Richardson), dane biomarkerów CSF muszą wykazywać poziomy biomarkerów CSF Aβ1-42, fosforylowanego Tau i całkowitego Tau, kompatybilny z odpowiednią podgrupą NAD. Jeśli retrospektywne dane CSF nie są dostępne, można wykorzystać retrospektywne dane Aβ PET i Tau PET.

Otępienie czołowo-skroniowe (FTD)

• Diagnoza prawdopodobnego behawioralnego FTD (bvFTD) dla wszystkich osób z tej podgrupy FTD, zarówno z postaciami rodzinnymi, jak i nierodzinnymi. Jeśli z postacią rodzinną, pacjent musi być członkiem rodziny ze znaną mutacją w jednym z genów związanych z FTD: MAPT, PGRN. Dominujący fenotyp w pokrewieństwie musi być poznawczy/behawioralny (tj. wykluczono pokrewnych, u których parkinsonizm lub stwardnienie zanikowe boczne jest dominującym fenotypem klinicznym wśród dotkniętych chorobą krewnych).
• Centralnie oceniany wynik atrofii czołowej i/lub przedniej skroniowej 2 lub wyższy w MRI mózgu.
• Zgodny z wynikiem MMSE. Jeśli pacjent przyjmuje obecnie inhibitor acetylocholinoesterazy i/lub memantynę, musi przyjmować takie leki przez ≥3 miesiące.

Ciało Lewy'ego z demencją (DLB)

• DLB należy rozpoznać, gdy otępienie występuje przed lub jednocześnie z parkinsonizmem.

• Pacjenci z rozpoznaniem prawdopodobnego DLB. Prawdopodobne DLB można wykonać przy obecności dwóch podstawowych cech spośród następujących:

  • Zmienne funkcje poznawcze z wyraźnymi zmianami uwagi i czujności,
  • Nawracające halucynacje wzrokowe, które zazwyczaj są dobrze uformowane i szczegółowe,
  • Spontaniczne cechy parkinsonizmu.

Prawdopodobny DLB jest diagnozowany z obecnością jednej lub więcej z powyższych podstawowych cech i jednej lub więcej z następujących sugestywnych cech. Prawdopodobnego DLB nie należy diagnozować wyłącznie na podstawie sugestywnych cech:

• zaburzenie zachowania podczas snu REM,
• Ciężka wrażliwość neuroleptyczna,
• Niski wychwyt transportera dopaminy w zwojach podstawy mózgu wykazany za pomocą obrazowania SPECT lub PET (jeśli dane retrospektywne są dostępne).

Diagnoza wspomagająca:

• Uogólniony niski wychwyt w skanie perfuzyjnym SPECT/PET ze zmniejszoną aktywnością potyliczną (jeśli dane są dostępne retrospektywnie),
• Nieprawidłowy (niski wychwyt) scyntygrafia mięśnia sercowego MIBG,

• Wyraźna aktywność fali wolnej w EEG z przejściowymi ostrymi falami płata skroniowego.

  • MRI: Względne zachowanie struktur przyśrodkowego płata skroniowego na skanie CT/MRI.
  • Wynik oceny klinicznej demencji (CDR) jest większy lub równy 0,5.
  • Zgodny z wynikiem MMSE.
  • Pacjenci z rodzinną postacią spowodowaną mutacją w genach SNCA, SNCB.

Otępienie w chorobie Parkinsona (PDD)

• Pacjenci z demencją w chorobie Parkinsona (PDD) muszą mieć demencję po (nie wcześniej) rozwinięciu się choroby Parkinsona (PD).

• PD rozpoznaje się na podstawie 3 typowych symptomów PD:

  • drżenie,
  • sztywność i
  • spowolnienie ruchu (bradykinezja).
• Pacjenci z demencją iz mutacją genu LRRK2 (lub z mutacją w jednym z następujących genów: PARK2 lub SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 są również uwzględnieni.
• Reakcja na L-DOPA (dobra odpowiedź na lewodopę zgodnie z praktyką badacza klinicznego, retrospektywnie do badania).
• Wynik MMSE < 21 dla umiarkowanego do ciężkiego PDD i > 21 dla łagodnego PDD.
• MRI: dowód istotnej nieprawidłowości strukturalnej (tj. zwojach podstawnych pod kątem parkinsonizmu i potencjalnie przyśrodkowo-skroniowych lub korowych odkryciach, które mogą być związane z demencją). Funkcjonalne techniki obrazowania, takie jak fluoro-dopa PET, FDG PET lub SPECT w celu udokumentowania obecności dysfunkcji dopaminergicznej, jeśli są retrospektywnie dostępne.

Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)

• Rozpoznanie prawdopodobnego lub możliwego PSP zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru oraz Towarzystwa Postępującego Porażenia Nadjądrowego (NINDS-SPSP) i podsumowane przez Armstronga i in. (2013) za wnioski dotyczące kryteriów CBD opracowane przez międzynarodowe konsorcjum specjalistów neurologii behawioralnej, neuropsychologii i zaburzeń ruchowych):

  • Stopniowo postępujące zaburzenie,
  • Początek w wieku 40 lat lub później,
  • Pionowe (spojrzenie w górę lub w dół) porażenie nadjądrowe i wyraźna niestabilność postawy z tendencją do upadków w pierwszym roku wystąpienia choroby,
  • Brak dowodów na inne choroby, które mogłyby wyjaśnić powyższe cechy, na co wskazują obowiązkowe kryteria wykluczenia.
• MRI mózgu podczas badań przesiewowych zgodnych z PSP: neuroradiologiczne dowody istotnych nieprawidłowości strukturalnych w śródmózgowiu i płatach czołowych (tj. jądra podstawy, zanik płata).
• Zgodny z wynikiem MMSE.
• Być w stanie chodzić i stać bez pomocy przez 5 minut.
• Być w stanie współpracować przy badaniu chodu i równowagi.

Zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)

• Diagnoza możliwego CBD. Kryteria kliniczne włączenia możliwego CBD, z cechami zespołu korowo-podstawnego (CBS); w tym postacie rodzinne związane z MAPT, w tym fenotyp zespołu postępującego porażenia nadjądrowego (PSPS).

• Cechy CBS: a) sztywność lub akineza kończyn, b) dystonia kończyn, c) mioklonie kończyn plus 1 z: d) apraksja ustno-policzkowa lub kończynowa, e) deficyt czucia korowego, f) zjawiska obcych kończyn (więcej niż zwykła lewitacja).
• Cechy PSPS: Trzy spośród: a) osiowa lub symetryczna sztywność lub akinezja kończyn, b) niestabilność postawy lub upadki, c) nietrzymanie moczu, d) zmiany w zachowaniu, e) nadjądrowe porażenie wzroku w pionie lub zmniejszona prędkość ruchów sakad pionowych.

Uwaga: osoby z prawdopodobnym sporadycznym występowaniem CBD (bez postaci rodzinnej) są wykluczone.

• Wyniki MRI: zanik kory ciemieniowej (asymetryczny).
• Zgodny z wynikiem MMSE.

Sterownica

• Normalne zdolności poznawcze z normalnymi wynikami testów neuropsychologicznych dla ich wieku.
• MMSE >26 (wykonywane w mniej niż 3 miesiące).
• Co najmniej wolumetryczny strukturalny MRI z prawidłowymi wynikami. Normalne retrospektywne stwierdzenie w badaniu PET β-amyloidu, badaniu FDG PET, jeśli jest praktykowane w ośrodkach klinicznych.
• Jeśli retrospektywnie dostępne, normalne stężenia biomarkerów CSF: poziomy ujemne dla wszystkich trzech biomarkerów CSF Aβ1-42, fosforylowanego Tau i całkowitego Tau.
• Jeśli retrospektywnie dostępne, skan(y) Aβ PET i/lub Tau PET powinny być ujemne.
• Potrafi przestrzegać procedur studiów.

KRYTERIA WYKLUCZENIA ze wszystkich przedmiotów:

Następujące kryteria wykluczenia mają zastosowanie do wszystkich przedmiotów:

• Neutropenia (neutrofile: < 1500/mm3 w zależności od grupy etnicznej).
• Małopłytkowość (liczba płytek krwi: < 100 000/mm3, wykluczyć rzekomą trombocytopenię wywołaną przez EDTA).
• Przedmioty z wykształceniem niższym niż podstawowe są wykluczone.
• Osoby nieposiadające ubezpieczenia medycznego są wykluczone w krajach, w których ubezpieczenie medyczne jest obowiązkowe, np. we Francji. W krajach, w których ubezpieczenie medyczne nie jest obowiązkowe, osoby nieposiadające ubezpieczenia medycznego nie mogą zostać wykluczone.
• Historia psychiatryczna: schizofrenia, psychoza.
• Demencja naczyniowa.
• Choroby infekcyjne, przewlekłe choroby zapalne atakujące komórki krwi, pacjenci z czynną infekcją/zaburzeniami immunosupresyjnymi/leczeni lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi.
• Obecny nowotwór złośliwy lub wcześniej rozpoznany nowotwór złośliwy atakujący komórki krwi w trakcie leczenia lub w przypadku przerwania leczenia tylko w ciągu ostatnich 3 miesięcy.
• Leki zakłócające funkcje poznawcze i biomarkery ADDIA (tj. inhibitory kinazy oraz bierne i czynne immunizacje beta-amyloidem i tau).
• Duże deficyty czuciowe, które mogą zakłócać ocenę poznawczą (wzrokową i słuchową).
• Padaczka.
• Pacjenci ze znanymi przeciwwskazaniami do obrazowania MRI, takimi jak stent niekompatybilny z MRI lub endoproteza niekompatybilna z MRI.

KRYTERIA WYKLUCZENIA dla grupy AD

• Demencja mieszana.
• Demencja naczyniowa.
• Inny typ demencji.
• Inna choroba neurodegeneracyjna.
• Brak danych dotyczących biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub danych PET dotyczących amyloidu jest wyłącznym kryterium dla wszystkich pacjentów ze sporadycznymi postaciami AD, ale nie jest to wyłączne kryterium dla pacjentów z rodzinną postacią AD, która jest spowodowana mutacją genu wśród APP , PSEN1, PSEN2.

KRYTERIA WYKLUCZENIA dla grupy NAD

• diagnoza AZS.
• Demencja mieszana.
• Demencja naczyniowa.
• Brak danych biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego lub danych PET amyloidu jest wyłącznym kryterium dla wszystkich pacjentów ze sporadyczną DLB, PDD, FTD i CBD (ale nie dla pacjentów z PSP, gdy PSP ma wyraźny typowy fenotyp, czasami nazywany fenotypem Steele-Richardson) . Jednak brak biomarkerów płynu mózgowo-rdzeniowego i/lub danych PET dotyczących amyloidu nie jest wyłącznym kryterium dla pacjentów z rodzinną postacią NAD, która jest spowodowana mutacją genu spośród MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 lub SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 lub TAF1, TREM2.

KRYTERIA WYKLUCZENIA dla grupy kontrolnej

• pacjenci z AD.
• Pacjenci z demencją.
• Zaburzenia funkcji poznawczych.