ADDIA Bevis-of-Performance klinisk undersøgelse (ADDIA)

Omkring 800 velkarakteriserede forsøgspersoner vil blive indskrevet i 3 grupper i forholdet 2:1:1, nemlig patienter med Alzheimers sygdom (AD), patienter med ikke-AD neurodegenerativ sygdom (NAD) og kontrolpersoner (raske sammenlignet med deres alder). Antallet af fag er opdelt i 3 grupper som følger:

• 400 patienter med AD (50 % med mild AD og 50 % af med moderat til svær AD),
• 200 patienter med non-Alzheimers neurodegenerative sygdomme (NAD): denne gruppe vil omfatte 75 patienter med adfærdsvariant af Fronto-Temporal Lobe Degeneration (FTD) rekrutteret ifølge Rascovsky et al., 2011; 50 patienter med Parkinsons sygdom demens (PDD), 50 patienter med Lewy Body demens (DLB) rekrutteret i henhold til McKeith et al., 2005 kriterier; 25 patienter med Progressive Supranuclear Parese (PSP) eller cortico-basal degeneration (CBD).
• 200 kontroller (sunde i forhold til deres alder).

Inklusionskriterier:

For alle grupper:

• Kvindelige og mandlige forsøgspersoner i alderen 40 til 85 år.
• Dateret og underskrevet informeret samtykke fra forsøgspersonen (eller dennes juridiske repræsentant, hvis det er relevant i overensstemmelse med de lokale regler).
• AD, NAD-patienter og kontrolpersoner vil være aldersmatchede og gennemsnitsalder ens i de tre grupper.
• I stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer.

For AD-gruppe:

• Diagnose af AD: typisk og atypisk AD.
• MMSE-score (målt i de sidste 3 måneder): < 21 for patienter med moderat til svær AD. MMSE-score > 21 hos forsøgspersoner med mild AD med sporadisk eller en familiær form for AD på grund af mutation i APP- eller PSEN1- eller PSEN2-gener.
• FCSRT, MoCA tests (MoCA målt i de sidste 3 måneder).

• Neuroimaging kompatibel med en diagnose af AD:

  • Mindst kvantitativ volumetrisk strukturel MRI: volumener af hippocampus og kortikale områder.
  • Visuel semi-kvantitativ MR, hvis den praktiseres, skal vise medial temporal lapatrofi (MTA) og parietal atrofi med visuel vurdering (semi-kvantitativ) på MTA-score (f.eks. Scheltens' scoringer 0-4). MTA-score skal være ≥ 2 hos patienter i alderen 40-75 år og ≥ 3 hos patienter over 75 år. For patienter yngre end 60 år og med familiær form for AD, som kan have normale MTA-scores, kan Koedam-score (0-3) for parietalatrofi, der viser atrofi af precuneus karakteristisk for AD, anvendes med en Koedam-score fra 1 til 3.

Andre neuroimaging-data (tilgængelige retrospektivt), inklusive PET-amyloidscanning og FDG PET, ønskes, hvis de praktiseres af kliniske centre, og hvis de er tilgængelige.

- Cerebrospinalvæske biomarkørdata (tilgængelig retrospektivt) viser positive niveauer af mindst 2 ud af 3 biomarkører: dvs. Ap1-42 og tau (phosphoryleret-Tau og/eller total-Tau). Bemærk: Hvis retrospektive CSF-data ikke er tilgængelige, kan retrospektive Aβ PET- og Tau PET-data bruges.

For NAD-gruppen:

For alle patienter i gruppen NAD, undtagen PSP-undergruppe (når PSP har en entydig typisk fænotype, nogle gange kaldet Steele-Richardson-fænotype), skal CSF-biomarkørdata vise niveauer for CSF-biomarkører Aβ1-42, phosphoryleret-Tau og total- Tau, kompatibel med den respektive NAD-undergruppe. Hvis retrospektive CSF-data ikke er tilgængelige, kan retrospektive Aβ PET- og Tau PET-data bruges.

Fronto-temporal demens (FTD)

• Diagnose af sandsynlig adfærdsmæssig FTD (bvFTD) for alle emner i denne FTD-undergruppe, uanset om de har familiære eller ikke-familiære former. Hvis med familiær form, skal forsøgspersonen være et familiemedlem med en kendt mutation i et af de FTD-relaterede gener: MAPT, PGRN. Den dominerende fænotype i slægten skal være kognitiv/adfærdsmæssig (dvs. slægtninge hos hvem Parkinsonisme eller Amyotrofisk Lateral Sclerose er den dominerende kliniske fænotype blandt berørte slægtninge, er udelukket).
• Centralt vurderet frontal og/eller anterior temporal atrofi-score på 2 eller højere på hjerne-MR.
• MMSE score kompatibel. Hvis patienten i øjeblikket tager en acetylkolinesterasehæmmer og/eller memantin, skal forsøgspersonen have taget sådan(e) medicin(er) i ≥3 måneder.

Demens Lewy body (DLB)

• DLB bør diagnosticeres, når demens opstår før eller samtidig med Parkinsonisme.

• Patienter diagnosticeret med sandsynlig DLB. Sandsynlig DLB kan laves med tilstedeværelsen af ​​to kerneegenskaber ud af følgende:

  • Fluktuerende kognition med udtalte variationer i opmærksomhed og årvågenhed,
  • Tilbagevendende visuelle hallucinationer, der typisk er velformede og detaljerede,
  • Spontane træk ved Parkinsonisme.

Sandsynlig DLB er diagnosticeret med tilstedeværelsen af ​​en eller flere af de ovennævnte kerneegenskaber og en eller flere af følgende suggestive funktioner. Sandsynlig DLB bør ikke diagnosticeres på grundlag af suggestive træk alene:

• REM søvnadfærdsforstyrrelse,
• Svær neuroleptisk følsomhed,
• Lav dopamintransportøroptagelse i basalganglier påvist ved SPECT- eller PET-billeddannelse (hvis data retrospektivt er tilgængelige).

Understøttende diagnose:

• Generaliseret lav optagelse på SPECT/PET perfusionsscanning med reduceret occipital aktivitet (hvis data retrospektivt er tilgængelige),
• Unormal (lav optagelse) MIBG myokardiescintigrafi,

• Fremtrædende langsom bølgeaktivitet på EEG med tindingelappen forbigående skarpe bølger.

  • MR: Relativ bevaring af mediale temporallapsstrukturer på CT/MRI-scanning.
  • Clinical Dementia Rating (CDR)-score er større end eller lig med 0,5.
  • MMSE score kompatibel.
  • Patienter med familiære former forårsaget af mutation i gener SNCA, SNCB.

Parkinsons sygdom demens (PDD)

• Personer med Parkinsons sygdom demens (PDD) skal have demens efter (ikke før) at have udviklet Parkinsons sygdom (PD).

• PD diagnosticeres ved de 3 typiske PD-symptomatiske fund:

  • rysten,
  • stivhed, og
  • bremset bevægelse (bradykinesi).
• Personer med demens og med LRRK2-genmutation (eller med mutation i et af følgende gener: PARK2 eller SNCA, VPS35, PINK1, DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3, TAF1 er også inkluderet.
• L-DOPA responsiv (en god respons på levodopa som praktiseret af klinisk investigator, retrospektivt til undersøgelsen).
• MMSE score < 21 for moderat til svær PDD og > 21 for mild PDD.
• MR: tegn på relevant strukturel abnormitet (dvs. basalganglier for Parkinsonisme og potentielt middel-temporale eller kortikale fund, der kan være relateret til demens). Funktionelle billeddannelsesteknikker såsom fluoro-dopa PET, FDG PET eller SPECT til at dokumentere tilstedeværelsen af ​​dopaminerg dysfunktion, hvis den er retrospektiv tilgængelig.

Progressive Supranuclear Parese (PSP)

• Diagnose af sandsynlig eller mulig PSP som defineret af National Institute of Neurological Disorders and Stroke og Society for Progressive Supranuclear Palsy (NINDS-SPSP) diagnostiske kriterier, og som opsummeret af Armstrong et al. (2013) for konklusionerne om CBD-kriterier fra et internationalt konsortium af specialister i adfærdsneurologi, neuropsykologi og bevægelsesforstyrrelser):

  • Gradvist progressiv lidelse,
  • Debuterer i en alder af 40 eller senere,
  • Lodret (opadgående eller nedadgående blik) supranukleær parese og fremtrædende postural ustabilitet med tendens til at falde i det første år efter sygdomsdebut,
  • Ingen tegn på andre sygdomme, der kunne forklare ovenstående træk, som angivet af obligatoriske eksklusionskriterier.
• Hjerne-MR ved screening i overensstemmelse med PSP: neuroradiologiske beviser for relevant strukturel abnormitet i mellemhjernen og frontallapperne (dvs. basalganglier, lobar atrofi).
• MMSE score kompatibel.
• Kunne ambulere og stå uden hjælp i 5 minutter.
• Kunne samarbejde med gang- og balancetest.

Corticobasal degeneration (CBD)

• Diagnose af mulig CBD. Kliniske inklusionskriterier for mulig CBD med træk ved Cortico-Basal Syndrome (CBS); familiære former relateret til MAPT inkluderet, Progressive Supranuclear Palsy Syndrome (PSPS) fænotype inkluderet.

• Karakteristika ved CBS: a) lemmerstivhed eller akinesi, b) lemmerdystoni, c) lemmermyoklonus plus 1 af: d) orobukcal eller lemmerapraksi, e) kortikalt sensorisk underskud, f) fremmede levitationsfænomener (mere end simpel levitation).
• Egenskaber ved PSPS: Tre af: a) aksial eller symmetrisk lemmerstivhed eller akinesi, b) postural ustabilitet eller fald, c) urininkontinens, d) adfærdsændringer, e) supranukleær vertikal blikparese eller nedsat hastighed af vertikale saccader.

Bemærk: forsøgspersoner med sandsynlig sporadisk CBD (ingen familiær form) er udelukket.

• MR-fund: parietal kortikal atrofi (asymmetrisk).
• MMSE score kompatibel.

Kontrolelementer

• Normal kognitiv præstation med normale scores af neuropsykologiske tests for deres alder.
• MMSE >26 (udført på mindre end 3 måneder).
• Mindst volumetrisk strukturel MR med normale fund. Normalt retrospektivt fund i β-amyloid PET-skanning, FDG PET-scanning, hvis det praktiseres af kliniske centre.
• Hvis retrospektivt tilgængelig, normale koncentrationer af CSF-biomarkører: negative niveauer for alle tre CSF-biomarkører Aβ1-42, phosphoryleret-Tau og total-Tau.
• Hvis Aβ PET- og/eller Tau PET-scanning(er) er tilgængelig retrospektivt, skal de være negative.
• I stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.

EXKLUSIONSKRITERIER for alle fag:

Følgende eksklusionskriterier gælder for alle fag:

• Neutropeni (Neutrofiler: < 1.500/mm3 ifølge etnisk gruppe).
• Trombocytopeni (blodplader: < 100.000/mm3, udelukker EDTA-induceret pseudo-trombocytopeni).
• Fag med mindre end en grunduddannelse er undtaget.
• Personer uden sygeforsikring er udelukket i de lande, hvor lægeforsikring er obligatorisk, såsom i Frankrig. I de lande, hvor sygesikring ikke er obligatorisk, kan emner uden sygeforsikring muligvis ikke udelukkes.
• Psykiatrisk historie: skizofreni, psykose.
• Vaskulær demens.
• Infektionssygdomme, kroniske betændelsessygdomme, der påvirker blodceller, patienter med en aktiv infektion/ immunsuppressive lidelser/ behandling med immunsuppressiv eller immunmodulerende medicin.
• Aktuel malignitet eller tidligere diagnosticering af malignitet, der påvirker blodceller under behandling eller med behandling stoppet kun i løbet af de sidste 3 måneder.
• Medicin, der forstyrrer kognitive funktioner og ADDIA-biomarkører (dvs. kinasehæmmere og beta-amyloid og tau passive og aktive immuniseringer).
• Større sensoriske mangler, der kan forstyrre kognitiv vurdering (visuel og auditiv).
• Epilepsi.
• Patienter med kendt kontraindikation for MRI-billeddannelse såsom MRI-inkompatibel stent eller MRI-inkompatibel endoprotese.

EXKLUSIONSKRITERIER for AD-gruppe

• Blandet demens.
• Vaskulær demens.
• Anden demenstype.
• Anden neurodegenerativ sygdom.
• Fravær af CSF-biomarkørdata og/eller amyloid PET-data er et eksklusivt kriterium for alle forsøgspersoner med sporadiske former for AD, men det er ikke et eksklusivt kriterium for forsøgspersoner med en familiær form for AD, der skyldes en mutation af et gen blandt APP , PSEN1, PSEN2.

EXKLUSIONSKRITERIER for NAD-gruppen

• AD diagnose.
• Blandet demens.
• Vaskulær demens.
• Fravær af enten CSF-biomarkørdata eller amyloid PET-data er et eksklusivt kriterium for alle forsøgspersoner i sporadisk DLB, PDD, FTD og CBD (men ikke for forsøgspersoner med PSP, når PSP har en entydig typisk fænotype, nogle gange kaldet Steele-Richardson-fænotype) . Fravær af CSF-biomarkør- og/eller amyloid-PET-data er imidlertid ikke et eksklusivt kriterium for forsøgspersoner med en familiær form for NAD, der skyldes en mutation af et gen blandt MAPT, PGRN, SNCA, SNCB, PARK2 eller SNCA, VPS35, PINK1 , DJ1, ATP13A2, FBX07, SLC6A3 eller TAF1, TREM2.

EXKLUSIONSKRITERIER for kontrolgruppe

• AD patienter.
• Demenspatienter.
• Kognitive svækkelser.