依维莫司 TDM 预测长期毒性 (Foresight)
跟踪血药浓度谷值预测依维莫司远期副作用发生的时刻
转移性（HR 阳性、HER2 阴性）乳腺癌 (BC)、晚期或不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)、胃肠道或肺源性肿瘤以及转移性肾细胞癌 (mRCC) 都是预后不良的疾病。 依维莫司增加了患者的中位无进展生存期 (PFS)，转移性 BC (mBC) 为 4.6 个月，(p)NET 为 7 个月，mRCC 为 3 个月。 然而，严重不良事件 (AE) 经常发生。 这会降低依维莫司的有效性，因为不良事件是通过减少剂量、中断治疗甚至完全停用依维莫司来控制的。
治疗药物监测 (TDM) 用于调整规定的每日剂量，以维持有效的依维莫司全血浓度，同时尽可能降低 AE 的风险。 虽然依维莫司 TDM 在移植医学中很常见，但尚未在肿瘤学中实施。
TDM 在肿瘤学中的重要性得到了先前研究的支持，该研究表明依维莫司全血谷浓度增加 2 倍与 ≥ 3 级肺炎、口腔炎和代谢事件的短期风险相关。 此外，在甲状腺癌患者中观察到依维莫司的暴露-毒性关系，因为初始依维莫司浓度可能与早期毒性相关（< 12 周，例如 口炎）。 然而，初始依维莫司测量值与长期 AE（≥12 周，例如 任何级别的肺炎、厌食和贫血），并且无法做出减少依维莫司剂量的需要。 由于水平 ±>18 µg/L 与毒性相关，研究人员假设依维莫司在肿瘤学环境中的上限治疗窗将为 ±18 µg/L。 类似地，当稳态 Cmin 高于 14.1 μg/L 时，观察到改善 PFS 和总生存的趋势。 这似乎是治疗窗的下限。
在就依维莫司 TDM 在肿瘤学环境中的可行性达成共识之前，需要回答许多问题（知识差距）：1。 尚不清楚依维莫司全血谷水平（随着时间的推移）是否能预测长期 AE。 2. 依维莫司治疗 mBC、mRCC 或 (p)NET 的最佳浓度范围未知，尤其是与毒性相关的上限。 3. 尚不清楚依维莫司的浓度水平与依维莫司剂量减少的需要有关。
研究概览
地位
详细说明
依维莫司是哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的口服抑制剂，mTOR 是磷脂酰肌醇 3-激酶/Akt 通路的关键信号转导分子。 这条调节细胞生长、增殖、代谢、存活和血管生成的通路在人类癌症中经常失调，因此是抗癌治疗的合理靶点。 依维莫司目前已获得欧洲药品管理局 (EMA) 和美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，用于治疗不同的实体恶性肿瘤。
转移性（激素受体 [HR] 阳性，HER2 阴性）乳腺癌 (BC)、晚期或不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)、胃肠道或肺源性肿瘤以及转移性肾细胞癌 (mRCC) 都是预后不良的疾病。 依维莫司是姑息治疗的一部分，可增加患者的中位无进展生存期 (PFS)，转移性 BC (mBC) 为 4.6 个月，pNET 为 7 个月，mRCC 为 3 个月。 然而，严重的不良事件 (AE) 经常发生；口腔炎高达 67%，非传染性肺炎 (NIP) 高达 15%。 这会降低依维莫司的有效性，因为不良事件是通过减少剂量、中断治疗甚至完全停用依维莫司来控制的。
依维莫司在全血浓度中显示出较大的个体间药代动力学差异，这是由于口服药物可用性的差异、患者的不依从性（例如 由于药物相关的毒性、遗忘和/或过度使用）、药物与联合用药的药物相互作用以及许多其他因素。 此外，依维莫司的群体药代动力学变化是由依维莫司的血细胞比容效应引起的。 这种效应存在于高依维莫司浓度和低血细胞比容值的情况下，这很可能是肿瘤人群的情况。 据报道，接受依维莫司治疗的肿瘤患者的贫血发生率很高，分别为 32.1% (CI=17.5-51.3%) 所有级别（1-4 级）毒性和 6.9%（95% CI=4.1-11.3%） 用于高级（3-4 级）毒性。 因此，研究建议校正依维莫司全血浓度以测定血细胞比容。
个体之间非常不同的全血浓度可能导致超治疗或低于治疗的暴露水平，并因此分别导致治疗过度或治疗不足。 尽管全身暴露量因患者而异，但依维莫司目前的处方剂量是固定的。 考虑到狭窄的治疗指数和正的暴露-疗效关系，依维莫司的药代动力学指导给药也称为治疗药物监测 (TDM) 是有道理的。 这种方法理论上可以有助于定制依维莫司治疗，提高治疗效果并降低毒性风险。 由于每日依维莫司给药显示出剂量正比性和线性药代动力学，这似乎很容易应用。 此外，当知道推荐的依维莫司谷水平是多少时，可以支持医生自行决定减少剂量的要求。
治疗药物监测 (TDM)（即 静脉穿刺后依维莫司全血水平的测量）用于调整规定的每日剂量，以维持有效的依维莫司全血浓度，同时尽可能降低 AE 的风险。 此外，TDM 是早期检测不依从性的有用工具，也可用于监测药物相互作用和食物影响的影响。 虽然根据国际共识，TDM 在移植医学中已普遍存在 10 年，但尚未在肿瘤学中实施。 然而，TDM 在肿瘤学中的重要性得到了先前研究的支持，该研究表明依维莫司全血的谷浓度 (Cmin) 增加 2 倍，具有 ≥ 3 级肺部事件的短期风险（相对风险 [RR] 1.9； 95% CI 1.1-3.3], 口腔炎事件（RR 1.5；95% CI 1.1-2.1） 和代谢事件 (RR 1.3 95% 1.0-1.7)。 此外，在甲状腺癌患者中观察到依维莫司的暴露-毒性关系，因为初始依维莫司浓度可能与早期毒性（< 12 周）相关，即口腔炎。 然而，初始依维莫司测量值与长期 AE（≥ 12 周，例如 任何级别的肺炎、厌食和贫血），并且无法做出减少依维莫司剂量的需要。 由于大约 18 µg/L 的谷浓度与毒性相关，研究人员假设依维莫司在肿瘤学环境中的上限治疗窗口将为 ±18 µg/L。 因此，本研究考虑了 >18 µg/L 的上限。同样，当 CminSS 高于 14.1 µg/L 时，注意到有改善 PFS 和总生存期 (OS) 的趋势。 这可能是治疗窗的下限。
但是，存在以下知识差距： 1。 尚不清楚依维莫司的全血谷浓度（随着时间的推移）是否可以预测长期 AE（≥12 周，例如 肺炎、厌食和贫血）。 2. 依维莫司治疗 mBC、mRCC 或 (p)NET 的最佳浓度范围未知，尤其是与毒性相关的上限。 3. 尚不清楚依维莫司的浓度水平与依维莫司剂量减少的需要有关。
为了量化结果毒性，可以研究剂量减少的次数，因为这是患者经历的所有不同毒性的总和，这些也是导致治疗医师采取临床行动的毒性。 此外，尤其是所有 NCI-CTCAE v4.0 ≥ 2 级都很重要，应特别关注非常普遍、客观可测量、临床相关和/或无法治疗的 AE。 这些 AE 将导致剂量减少或停止治疗。
基于测量的药物浓度的剂量个体化在理论上可以导致更低的毒性和更高的疗效。 需要进一步的研究来确定 TDM 对依维莫司在肿瘤学环境中的临床效用。 在严重 AE（剂量中断或减少）和疾病进展开始时测定依维莫司浓度可能有助于更好地了解病理生理学，允许在正确的时间减少剂量而不是依维莫司浓度高的患者停药。 这种方法的临床影响可能很大，因为在这些肿瘤患者中，优化依维莫司治疗优于不必要地切换到下一条姑息治疗线。 这得到了 Generali 等人的研究的支持，发现依维莫司加依美斯坦的组合作为 mBC 患者的一线或二线治疗比文献中报道的几种化疗方案更有效。 此外，重要的是要认识到，由于各种原因，初始浓度（< 12 周）并不反映稳态谷浓度随时间（≥12 周）的变化。 其中一些是药物相互作用、高脂肪食物的影响、血细胞比容的变化、不依从性、剂量减少和依维莫司治疗的中断。
随着时间的推移跟踪依维莫司浓度意味着频繁的药代动力学取样（抽血）。 如今，依维莫司的暴露是通过全血中依维莫司浓度测量来确定的。 因此，静脉穿刺始终是必要的。 这是侵入性的，需要患者来医院。 通过干血斑 (DBS) 分析确定依维莫司浓度对患者来说会很方便。 使用 DBS 只需要从手指上取一滴血，这可以在家里完成并通过普通邮件发送进行分析。 以前的研究表明 DBS 方法在肿瘤学环境中的可行性。 医生可能会受益于 DBS 采样方法的简便性，在患者到诊所进行（常规）检查之前及时提供结果。
已经开发了以前通过 DBS 测量依维莫司的方法。 过去，重点一直放在检测的开发和分析验证上，而临床验证则次要。 移植医学中收集了一些信息。 然而，在癌症患者中，依维莫司 DBS 浓度与全血浓度之间的相关性尚不清楚。 此外，缺乏关于在肿瘤人群中常见的高浓度 DBS 中重要的依维莫司血细胞比容效应的信息。 因此，第二个目标是确定用 DBS 从手指刺和 DBS 纸上收集的依维莫司浓度，DBS 试纸掺有一滴含依维莫司的静脉穿刺全血。
研究类型
注册 (预期的)
联系人和位置
学习地点
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Limburg
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Maastricht、Limburg、荷兰、6202 AZ
- 招聘中
- Maastricht University Medical Centre
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接触：
- S. Croes, PharmD, PhD
- 电话号码：(+31)43 3871431
- 邮箱：s.croes@mumc.nl
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接触：
- L.M. Knapen, MSc
- 电话号码：(+31)43 3871881
- 邮箱：lotte.knapen@mumc.nl
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首席研究员：
- S. Croes, PharmD PhD
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首席研究员：
- L.M. Knapen, MSc
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副研究员：
- A. Bast, MD PhD Prof
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副研究员：
- V.C.G. Tjan-Heijnen, MD PhD Prof
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副研究员：
- N.P. van Erp, PharmD PhD
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副研究员：
- M. de Boer, MD PhD
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副研究员：
- I.J.H. Vriens, MD
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副研究员：
- M.J.B. Aarts, MD PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 目前接受依维莫司治疗的任何类型癌症的患者，例如 EMA 注册的适应症，即晚期（激素受体 [HR] 阳性，HER2 阴性）乳腺癌、转移性肾细胞癌 (mRCC) 或神经内分泌肿瘤 (NET)胰腺、胃肠道或肺来源。
- 18岁或以上
- 能够并愿意签署知情同意书
排除标准：
- 无知情同意
- 乳糖
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
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依维莫司（afinitor）
使用依维莫司治疗癌症的患者：晚期（激素受体 [HR] 阳性，HER2 阴性）乳腺癌 (BC)、晚期或不可切除的胰腺神经内分泌肿瘤 (pNET)、胃肠道或肺起源和转移性肾细胞癌（ mRCC)
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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依维莫司 TDM 预测长期毒性
大体时间：长达 2 年
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具有高依维莫司谷水平（即
> 18 ng/mL) 经历 NCI-CTCAE v4.0 2 级、3 级或 4 级晚期 AE（即
≥ 12 周后报告的毒性，例如
肺炎、厌食、贫血）与谷浓度较低的参与者相比。
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长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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依维莫司 TDM 预测短期毒性
大体时间：长达 2 年
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具有高依维莫司谷水平（即
> 18 ng/mL) 经历 NCI-CTCAE v4.0 2 级、3 级或 4 级早期 AE（即
毒性报告从 < 12 周开始，例如
口腔炎）与谷浓度较低的参与者相比。
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长达 2 年
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来自指尖的依维莫司浓度 DBS 与来自静脉穿刺的全血的相关性
大体时间：长达 2 年
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定义静脉穿刺后全血中测得的依维莫司浓度与从 DBS 的 Whatman 滤纸中提取的干毛细血管血测得的依维莫司浓度之间的相关性。
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长达 2 年
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指尖刺破的依维莫司浓度 DBS 与加标静脉穿刺全血的 DBS 的相关性
大体时间：长达 2 年
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确定用 DBS 从手指采血收集的依维莫司浓度与从 DBS 的 Whatman 滤纸提取的静脉穿刺全血中掺入一滴依维莫司的 DBS 纸之间的相关性。
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长达 2 年
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依维莫司 TDM 预测剂量减少
大体时间：长达 2 年
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确定使用全剂量依维莫司（例如 10 mg 每天一次）的患者与使用减量依维莫司（例如
2,5 或 5 毫克，每天一次）在每个及时采血的时刻。
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长达 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：S. Croes, PharmD, PhD、Maastricht University Medical Centre+
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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