Everolimus TDM per prevedere la tossicità a lungo termine (Foresight)

Everolimus è un inibitore orale del target dei mammiferi della rapamicina (mTOR), una molecola chiave di trasduzione del segnale della via fosfatidilinositolo 3-chinasi/Akt. Questo percorso, che regola la crescita cellulare, la proliferazione, il metabolismo, la sopravvivenza e l'angiogenesi, è spesso disregolato nei tumori umani e quindi è un bersaglio razionale per la terapia antitumorale. Everolimus è attualmente approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) e dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di diverse neoplasie solide.

Il carcinoma mammario (BC) metastatico (positivo per il recettore ormonale [HR], HER2 negativo), i tumori neuroendocrini avanzati o non resecabili di origine pancreatica (pNET), gastrointestinale o polmonare e il carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC) sono malattie con prognosi infausta. Everolimus fa parte del trattamento palliativo e aumenta la sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) dei pazienti con 4,6 mesi in BC metastatico (mBC), 7 mesi in pNET e 3 mesi in mRCC. Tuttavia, gli eventi avversi gravi (AE) si verificano frequentemente; stomatite fino al 67%, polmonite non infettiva (NIP) fino al 15%. Ciò riduce l'efficacia di everolimus, perché gli eventi avversi sono gestiti con riduzioni della dose, interruzioni del trattamento o addirittura completa interruzione di everolimus.

Everolimus mostra un'ampia variazione farmacocinetica interindividuale nelle concentrazioni nel sangue intero, dovuta alla variabilità nella disponibilità orale del farmaco, alla non compliance del paziente (ad es. a causa di tossicità correlata al farmaco, dimenticanza e/o uso eccessivo), interazioni farmaco-farmaco con co-medicazione e molti altri fattori. Inoltre, la variazione della farmacocinetica di popolazione di everolimus è causata dall'effetto sull'ematocrito di everolimus. Questo effetto è presente ad alte concentrazioni di everolimus in combinazione con bassi valori di ematocrito, come è probabile che si verifichi nella popolazione oncologica. Sono state descritte alte incidenze di anemia nei pazienti oncologici trattati con everolimus, pari rispettivamente al 32,1% (CI=17,5-51,3%) per tossicità di tutti i gradi (gradi 1-4) e 6,9% (IC 95%=4,1-11,3%) per tossicità di alto grado (gradi 3-4). Pertanto, gli studi hanno raccomandato di correggere le concentrazioni ematiche intere di everolimus per la determinazione dell'ematocrito.

Le concentrazioni molto diverse nel sangue intero tra gli individui possono portare a livelli di esposizione sovraterapeutici o subterapeutici e di conseguenza rispettivamente a un trattamento eccessivo o insufficiente. Nonostante la variabilità inter-paziente nell'esposizione sistemica, everolimus è attualmente prescritto a dose fissa. Dato lo stretto indice terapeutico e una relazione positiva esposizione-efficacia, esiste un razionale per il dosaggio farmacocineticamente guidato, noto anche come monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) di everolimus. Un tale approccio potrebbe teoricamente contribuire a un trattamento con everolimus su misura con una migliore efficacia terapeutica e un ridotto rischio di tossicità. Poiché la somministrazione giornaliera di everolimus dimostra proporzionalità della dose e farmacocinetica lineare, ciò sembra essere facilmente applicabile. Inoltre, i requisiti per la riduzione della dose a discrezione del medico possono essere supportati quando è noto a quale livello minimo di everolimus è raccomandata una riduzione della dose.

Monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) (ad es. misurazione dei livelli ematici interi di everolimus dopo venipuntura) viene utilizzato per regolare la dose giornaliera prescritta, per mantenere concentrazioni ematiche intere efficaci di everolimus, con il minor rischio possibile di eventi avversi. Inoltre, il TDM è uno strumento utile per la diagnosi precoce della non aderenza e potrebbe anche essere utilizzato per monitorare gli effetti delle interazioni tra farmaci e gli effetti del cibo. Mentre il TDM, secondo il consenso internazionale, è comune nella medicina dei trapianti da 10 anni, non è stato implementato in oncologia. L'importanza del TDM in oncologia è, tuttavia, supportata da ricerche precedenti che hanno mostrato un aumento della concentrazione minima (Cmin) di everolimus nel sangue intero di 2 volte con un rischio a breve termine di eventi polmonari di grado ≥ 3 (rischio relativo [RR] 1,9; 95% CI 1.1-3.3], eventi di stomatite (RR 1,5; IC 95% 1,1-2,1) ed eventi metabolici (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Inoltre, è stata osservata una relazione esposizione-tossicità di everolimus in pazienti con carcinoma tiroideo, poiché le concentrazioni iniziali di everolimus potrebbero essere associate a tossicità precoce (< 12 settimane), ad esempio stomatite. Tuttavia, l'associazione tra le misurazioni iniziali di everolimus e gli eventi avversi a lungo termine (≥ 12 settimane, ad es. polmonite, anoressia e anemia) di qualsiasi grado e non è stato necessario ridurre la dose di everolimus. Poiché una concentrazione minima di circa 18 µg/L è stata associata a tossicità, i ricercatori presumono che la finestra terapeutica superiore di everolimus in ambito oncologico sarà di ±18 µg/L. Pertanto, per questo studio è stata presa in considerazione una soglia superiore di >18 µg/L. Analogamente, è stata osservata una tendenza al miglioramento della PFS e della sopravvivenza globale (OS) quando la CminSS era superiore a 14,1 µg/L. Questo potrebbe essere il limite inferiore della finestra terapeutica.

Tuttavia, esistono le seguenti lacune conoscitive: 1. Non è noto se i livelli ematici minimi di everolimus (nel tempo) siano predittivi di eventi avversi a lungo termine (≥12 settimane, ad es. polmonite, anoressia e anemia). 2. L'intervallo di concentrazione ottimale per everolimus, per il trattamento di mBC, mRCC o (p)NET non è noto, in particolare il limite superiore associato alla tossicità. 3. Non è noto quale livello di concentrazione di everolimus sia associato alla necessità di riduzioni della dose di everolimus.

Per quantificare la tossicità dell'esito, è possibile indagare il numero di riduzioni della dose in quanto questo è la somma di tutte le diverse tossicità sperimentate dai pazienti e queste sono anche le tossicità che portano all'azione clinica da parte del medico curante. Inoltre, in particolare tutti i gradi ≥2 NCI-CTCAE v4.0 sono importanti e un'attenzione particolare dovrebbe essere focalizzata sugli eventi avversi che sono altamente prevalenti, oggettivamente misurabili, clinicamente rilevanti e/o non trattabili. Questi eventi avversi porteranno a riduzioni della dose o all'interruzione della terapia.

L'individualizzazione della dose basata sulla concentrazione del farmaco misurata potrebbe teoricamente comportare una minore tossicità e una maggiore efficacia. Sono necessari ulteriori studi per determinare l'utilità clinica del TDM per everolimus in ambito oncologico. La determinazione delle concentrazioni di everolimus all'inizio di eventi avversi gravi (interruzioni o riduzioni della dose) e la progressione della malattia possono consentire una migliore comprensione della fisiopatologia, consentendo la riduzione della dose al momento giusto piuttosto che la sospensione del farmaco nei pazienti con alte concentrazioni di everolimus. L'impatto clinico di questo approccio può essere ampio, dal momento che l'ottimizzazione del trattamento con everolimus è migliore del passaggio non necessario alla linea successiva di trattamento palliativo in questi pazienti oncologici. Ciò è supportato dallo studio di Generali et al., che trova la combinazione di everolimus più exemestan come terapia di prima o seconda linea per i pazienti affetti da mBC più efficace di diversi regimi chemioterapici riportati in letteratura. Inoltre, è importante rendersi conto che la concentrazione iniziale (<12 settimane) non riflette un cambiamento della concentrazione minima allo stato stazionario nel tempo (≥12 settimane) a causa di vari motivi. Alcuni di essi sono interazioni farmaco-farmaco, effetti di cibi ricchi di grassi, alterazioni dell'ematocrito, mancata aderenza, riduzioni della dose e interruzioni del trattamento con everolimus.

Il follow-up della concentrazione di everolimus nel tempo implica frequenti campionamenti farmacocinetici (prelievi di sangue). Al giorno d'oggi l'esposizione a everolimus è determinata dalla misurazione della concentrazione di everolimus nel sangue intero. Pertanto, è sempre necessaria una venipuntura. Questo è invasivo e richiede ai pazienti di venire in ospedale. Sarebbe conveniente per i pazienti avere la loro concentrazione di everolimus determinata dall'analisi del sangue secco (DBS). Con DBS è necessaria solo una goccia di sangue dal dito, che può essere eseguita a casa e inviata per posta ordinaria per l'analisi. Precedenti studi hanno dimostrato la fattibilità dell'approccio DBS in ambito oncologico. Il medico può beneficiare della facilità del metodo di campionamento DBS fornendo risultati tempestivi prima che il paziente si rechi in clinica per il controllo (di routine).

Sono stati sviluppati metodi precedenti per la misurazione di everolimus mediante DBS. In passato, l'accento è stato posto sullo sviluppo e sulla validazione analitica del saggio, mentre la validazione clinica era di minore importanza. Alcune informazioni sono state raccolte nella medicina dei trapianti. Tuttavia, nei pazienti con cancro, la correlazione tra le concentrazioni di everolimus DBS e la concentrazione nel sangue intero non è nota. Inoltre, mancano informazioni sull'importante effetto dell'ematocrito di everolimus nella DBS ad alti livelli di concentrazione comuni nella popolazione oncologica. Pertanto, l'obiettivo secondario è determinare la concentrazione di everolimus raccolta con DBS da una puntura del dito e carta DBS addizionata con una goccia di sangue intero venopunturato contenente everolimus.