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長期毒性を予測するためのエベロリムス TDM (Foresight)

2017年5月30日 更新者：Maastricht University Medical Center

トラフ血中濃度の追跡調査によるエベロリムス長期副作用の発生時期の予測

転移性 (HR 陽性、HER2 陰性) 乳癌 (BC)、進行性または切除不能な膵臓の神経内分泌腫瘍 (pNET)、胃腸または肺起源、および転移性腎細胞癌 (mRCC) は、予後不良の疾患です。 エベロリムスは、患者の無増悪生存期間 (PFS) の中央値を、転移性 BC (mBC) で 4.6 か月、(p)NET で 7 か月、mRCC で 3 か月延長します。 ただし、深刻な有害事象 (AEs) が頻繁に発生します。 有害事象は減量、治療の中断、またはエベロリムスの完全な中止によって管理されるため、これによりエベロリムスの有効性が低下します。

Therapeutic-drug-monitoring (TDM) を使用して、処方された 1 日用量を調整し、有効なエベロリムス全血濃度を維持し、AE のリスクを最小限に抑えます。 エベロリムス TDM は移植医療では一般的ですが、腫瘍学では実施されていません。

腫瘍学における TDM の重要性は、エベロリムスの全血トラフ濃度が 2 倍に増加すると、グレード 3 以上の肺臓炎、口内炎、および代謝イベントの短期的なリスクと関連することを示した以前の研究によって裏付けられています。 さらに、甲状腺がん患者におけるエベロリムスの曝露と毒性の関係が観察されました。 口内炎）。 ただし、最初のエベロリムス測定値と長期の AE (12 週間以上、例: あらゆるグレードの肺炎、食欲不振および貧血）とエベロリムスの減量の必要性はありませんでした。 ±18 μg/L を超えるレベルは毒性に関連していたため、研究者は、腫瘍学的設定におけるエベロリムスの治療域の上限は ±18 μg/L であると想定しています。 同様に、定常状態の Cmin が 14.1 μg/L を超えると、PFS と全生存期間が改善される傾向が観察されました。 これが治療域の下限のようです。

腫瘍学的設定におけるエベロリムス TDM の実現可能性についてコンセンサスを得る前に、いくつかの質問 (知識のギャップ) に答える必要があります。 エベロリムス全血トラフ レベル (経時) が長期の AE を予測するかどうかは不明です。 2. mBC、mRCC、または (p)NET の治療におけるエベロリムスの最適濃度範囲、特に毒性に関連する上限は不明です。 3. エベロリムスの減量の必要性に関連するエベロリムスの濃度レベルは不明です。

調査の概要

状態

わからない

条件

詳細な説明

エベロリムスは、ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ/Akt 経路の重要なシグナル伝達分子である哺乳類ラパマイシン標的 (mTOR) の経口阻害剤です。 細胞の成長、増殖、代謝、生存、血管新生を調節するこの経路は、ヒトの癌では調節不全になることが多いため、抗癌治療の合理的な標的です。 エベロリムスは現在、欧州医薬品庁 (EMA) および米国食品医薬品局 (FDA) によって、さまざまな固形悪性腫瘍の治療薬として承認されています。

転移性 (ホルモン受容体 [HR] 陽性、HER2 陰性) 乳がん (BC)、進行性または切除不能な膵臓の神経内分泌腫瘍 (pNET)、消化管または肺由来の転移性腎細胞がん (mRCC) は、予後不良の疾患です。 エベロリムスは緩和治療の一部であり、患者の無増悪生存期間 (PFS) の中央値を、転移性 BC (mBC) で 4.6 か月、pNET で 7 か月、mRCC で 3 か月延長します。 ただし、深刻な有害事象 (AE) が頻繁に発生します。最大 67% の口内炎、最大 15% の非感染性肺炎 (NIP)。 有害事象は減量、治療の中断、またはエベロリムスの完全な中止によって管理されるため、これによりエベロリムスの有効性が低下します。

エベロリムスは、経口薬の利用可能性の変動、患者の服薬不遵守（例： 薬物関連の毒性、忘却および/または過剰使用による)、共投薬との薬物間相互作用、および他の多くの要因によるものです。 さらに、エベロリムスの集団薬物動態の変動は、エベロリムスのヘマトクリット効果によって引き起こされます。 この効果は、低ヘマトクリット値と組み合わされた高エベロリムス濃度で存在し、これは腫瘍集団の場合である可能性が高い. エベロリムスで治療された腫瘍患者における貧血の高い発生率が報告されており、それぞれ 32.1% (CI=17.5-51.3%) です。 全グレード (グレード 1 ～ 4) の毒性および 6.9% (95% CI=4.1 ～ 11.3%) 高グレード (グレード 3 ～ 4) の毒性の場合。 したがって、研究では、ヘマトクリット測定のためにエベロリムスの全血濃度を補正することが推奨されています。

個人間で全血濃度が非常に異なるため、治療量以上または治療量以下の曝露レベルになり、結果としてそれぞれ過剰または過少治療になる可能性があります。 全身曝露には患者間のばらつきがあるにもかかわらず、エベロリムスは現在固定用量で処方されています。 治療指数が狭く、曝露と有効性の正の関係があることを考えると、エベロリムスの治療薬モニタリング (TDM) としても知られる薬物動態に基づいた投与には根拠があります。 このようなアプローチは、理論的には、治療効果が向上し、毒性のリスクが低下したテーラーメイドのエベロリムス治療に貢献する可能性があります。 毎日のエベロリムス投与は、用量比例性と線形薬物動態を示すため、これは容易に適用できるようです。 さらに、医師の裁量による減量の要件は、どのエベロリムス トラフ レベルで減量が推奨されるかがわかっている場合にサポートできます。

治療薬モニタリング（TDM）（つまり、 静脈穿刺後のエベロリムス全血レベルの測定) を使用して、処方された 1 日用量を調整し、有効なエベロリムス全血濃度を維持し、AE のリスクを可能な限り低くします。 さらに、TDM は非遵守を早期に検出するための便利なツールであり、薬物間相互作用や食品の影響の影響を監視するためにも使用される可能性があります。 国際コンセンサスによると、TDM は移植医療では 10 年間一般的でしたが、腫瘍学では実施されていません。 ただし、腫瘍学における TDM の重要性は、エベロリムス全血のトラフ濃度 (Cmin) が 2 倍に増加し、グレード 3 以上の肺イベントの短期リスクがあることを示した以前の研究によって裏付けられています (相対リスク [RR] 1.9; 95% CI 1.1-3.3]、 口内炎イベント (RR 1.5; 95% CI 1.1-2.1) および代謝イベント (RR 1.3 95% 1.0-1.7)。 さらに、初期のエベロリムス濃度は初期の毒性 (< 12 週間)、すなわち口内炎と関連している可能性があるため、甲状腺がん患者におけるエベロリムスの曝露と毒性の関係が観察されました。 ただし、最初のエベロリムス測定値と長期の AE (12 週間以上、例: あらゆるグレードの肺炎、食欲不振および貧血）とエベロリムスの減量の必要性はありませんでした。 約 18 µg/L のトラフ濃度が毒性に関連していたため、研究者は、腫瘍学的設定におけるエベロリムスの治療域の上限は ±18 µg/L であると想定しています。 したがって、この研究では 18 µg/L を超える上限閾値が考慮されました。 これは治療域の下限かもしれません。

ただし、次の知識のギャップが存在します。 1. エベロリムスのトラフ全血レベル（経時的）が長期の有害事象（12 週間以上、例： 肺炎、食欲不振および貧血）。 2. mBC、mRCC、または (p)NET の治療におけるエベロリムスの最適濃度範囲、特に毒性に関連する上限は不明です。 3. エベロリムスの減量の必要性に関連するエベロリムスの濃度レベルは不明です。

結果の毒性を定量化するために、減量回数は患者が経験するすべての異なる毒性の合計であり、これらは治療する医師による臨床行動につながる毒性でもあるため、調査することができます。 さらに、特にすべての NCI-CTCAE v4.0 グレード 2 以上が重要であり、非常に有病率が高く、客観的に測定可能で、臨床的に関連性があり、かつ/または治療不可能な AE に特別な注意を払う必要があります。 これらの有害事象は、用量の減少または治療の中止につながります。

測定された薬物濃度に基づく用量の個別化は、理論的には毒性が低く、有効性が高い可能性があります。 腫瘍学の設定におけるエベロリムスの TDM の臨床的有用性を判断するには、さらなる研究が必要です。 重度の有害事象（投与の中断または減量）の発症時および疾患の進行時にエベロリムス濃度を測定することで、病態生理学の理解を深めることができ、エベロリムス濃度が高い患者の薬物離脱ではなく、適切なタイミングでの減量が可能になる可能性があります。 エベロリムス治療の最適化は、これらの腫瘍患者の緩和治療の次のラインへの不必要な切り替えよりも優れているため、このアプローチの臨床的影響は大きくなる可能性があります。 これは、Generali らの研究によって裏付けられており、mBC 患者に対する一次治療または二次治療としてのエベロリムスとエキセメスタンの組み合わせが、文献で報告されたいくつかの化学療法レジメンよりも効果的であることがわかりました。 さらに、初期濃度 (< 12 週間) は、さまざまな理由により、経時的な定常状態のトラフ濃度 (≥12 週間) の変化を反映していないことを認識することが重要です。 それらのいくつかは、薬物間相互作用、高脂肪食の影響、ヘマトクリットの変化、非遵守、用量の減少、およびエベロリムス治療の中断です。

経時的なエベロリムス濃度のフォローアップは、頻繁な薬物動態サンプリング (採血) を意味します。 現在、エベロリムス曝露は、全血中のエベロリムス濃度測定によって決定されます。 したがって、静脈穿刺は常に必要です。 これは侵襲的であり、患者は病院に来る必要があります。 乾燥血液スポット (DBS) 分析によってエベロリムス濃度を測定することは、患者にとって便利です。 DBS では、指から 1 滴の血液を採取するだけで済みます。これは自宅で行うことができ、分析のために普通郵便で送ることができます。 以前の研究では、腫瘍学的設定における DBS アプローチの実現可能性が示されています。 医師は、患者が（定期的な）検査のために診療所を訪れる前に、タイムリーに結果を提供する DBS サンプリング方法の容易さから恩恵を受ける可能性があります。

DBS によるエベロリムスの測定のための以前の方法が開発されています。 過去には、アッセイの開発と分析的検証に重点が置かれていましたが、臨床的検証はそれほど重要ではありませんでした。 移植医療の情報が集まりました。 しかし、がん患者におけるエベロリムス DBS 濃度と全血濃度との相関関係は不明です。 さらに、腫瘍学集団で一般的な高濃度レベルでの DBS における重要なエベロリムス ヘマトクリット効果に関する情報が不足しています。 したがって、二次的な目的は、指の刺し傷から DBS で収集されたエベロリムス濃度と、エベロリムスを含む静脈穿刺された全血の滴をスパイクした DBS 紙を決定することです。

研究の種類

観察的

入学 (予想される)

40

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • オランダ
    • Limburg
      • Maastricht、Limburg、オランダ、6202 AZ
        • 募集
        • Maastricht University Medical Centre
        • コンタクト：
          • S. Croes, PharmD, PhD
          • 電話番号：(+31)43 3871431
          • メール：s.croes@mumc.nl
        • コンタクト：
        • 主任研究者：
          • S. Croes, PharmD PhD
        • 主任研究者：
          • L.M. Knapen, MSc
        • 副調査官：
          • A. Bast, MD PhD Prof
        • 副調査官：
          • V.C.G. Tjan-Heijnen, MD PhD Prof
        • 副調査官：
          • N.P. van Erp, PharmD PhD
        • 副調査官：
          • M. de Boer, MD PhD
        • 副調査官：
          • I.J.H. Vriens, MD
        • 副調査官：
          • M.J.B. Aarts, MD PhD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

-現在、EMA登録適応症、すなわち進行性（ホルモン受容体[HR]陽性、HER2陰性）乳がん、転移性腎細胞がん（mRCC）、または膵臓の神経内分泌腫瘍（pNET）など、あらゆる種類のがんに対してエベロリムスで治療されている患者）、胃腸または肺起源。

説明

包含基準:

  • -現在、EMA登録適応症、すなわち進行性（ホルモン受容体[HR]陽性、HER2陰性）乳がん、転移性腎細胞がん（mRCC）または神経内分泌腫瘍（NET）など、あらゆる種類のがんに対してエベロリムスで治療されている患者膵臓、胃腸または肺由来。
  • 18歳以上
  • -インフォームドコンセントに署名することができ、喜んで

除外基準:

  • インフォームドコンセントなし
  • アラクタシア

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

コホートと介入

グループ/コホート
エベロリムス（アフィニトール）
がんの治療としてエベロリムスを使用している患者: 進行性 (ホルモン受容体 [HR] 陽性、HER2 陰性) 乳がん (BC)、進行性または切除不能な膵臓 (pNET) の神経内分泌腫瘍、胃腸または肺起源、および転移性腎細胞がん ( mRCC)

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
長期毒性を予測するためのエベロリムス TDM
時間枠：2年まで
エベロリムスのトラフ値が高い患者のパーセンテージの差 (すなわち、 > 18 ng/mL) NCI-CTCAE v4.0 グレード 2、3、または 4 の後期 AE (すなわち 12 週間以上から報告された毒性。 肺臓炎、食欲不振、貧血) をトラフ濃度の低い参加者と比較しました。
2年まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
短期毒性を予測するためのエベロリムス TDM
時間枠：2年まで
エベロリムスのトラフ値が高い患者のパーセンテージの差 (すなわち、 > 18 ng/mL) NCI-CTCAE v4.0 グレード 2、3、または 4 の初期の AE (すなわち 12 週間未満から報告された毒性。 口内炎) より低いトラフ濃度の参加者と比較。
2年まで
指刺しからのエベロリムス濃度 DBS と静脈穿刺からの全血との相関
時間枠：2年まで
静脈穿刺後に全血で測定されたエベロリムス濃度と、DBS のワットマン濾紙から抽出された乾燥毛細血管血から測定されたエベロリムス濃度との相関関係を定義すること。
2年まで
静脈穿刺からの全血でスパイクされた DBS と指刺しからの相関エベロリムス濃度 DBS
時間枠：2年まで
指を刺して DBS で収集したエベロリムス濃度と、DBS のワットマンろ紙から抽出した静脈穿刺全血からエベロリムスを 1 滴添加した DBS 紙との相関関係を定義する。
2年まで
減量を予測するためのエベロリムス TDM
時間枠：2年まで
フル用量のエベロリムスを使用している患者 (例: 10 mg を 1 日 1 回) と減量したエベロリムスを使用している患者 (例: 2、5 または 5 mg を 1 日 1 回）採血の各瞬間に。
2年まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Maastricht University Medical Center

捜査官

  • 主任研究者：S. Croes, PharmD, PhD、Maastricht University Medical Centre+

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年5月16日

一次修了 (予期された)

2018年9月1日

研究の完了 (予期された)

2018年12月31日

試験登録日

最初に提出

2017年1月24日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年1月24日

最初の投稿 (見積もり)

2017年1月26日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年5月31日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2017年5月30日

最終確認日

2017年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • NL58486.068.16

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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