Эверолимус TDM для прогнозирования долгосрочной токсичности (Foresight)

Эверолимус представляет собой пероральный ингибитор мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, ключевой молекулы передачи сигнала пути фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt. Этот путь, который регулирует клеточный рост, пролиферацию, метаболизм, выживание и ангиогенез, часто нарушается при раке человека и, таким образом, является рациональной мишенью для противоопухолевой терапии. В настоящее время эверолимус одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения различных солидных злокачественных новообразований.

Метастатический (гормон-рецепторный [HR]-положительный, HER2-отрицательный) рак молочной железы (РМЖ), распространенные или нерезектабельные нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (pNET), желудочно-кишечного или легкого происхождения и метастатический почечно-клеточный рак (мПКР) являются заболеваниями с неблагоприятным исходом. Эверолимус является частью паллиативного лечения и увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) пациентов с 4,6 месяца при метастатическом РМЖ (мРМЖ), 7 месяцев при пНЭО и 3 месяца при мПКР. Однако часто возникают серьезные нежелательные явления (НЯ); стоматит до 67%, неинфекционный пневмонит (НИП) до 15%. Это снижает эффективность эверолимуса, так как НЯ лечат снижением дозы, прерыванием лечения или даже полной отменой эверолимуса.

Эверолимус демонстрирует большие индивидуальные фармакокинетические различия в концентрациях в цельной крови из-за вариабельности доступности перорального препарата, несоблюдения пациентом режима лечения (например, из-за токсичности, связанной с наркотиками, забывания и/или чрезмерного употребления), лекарственные взаимодействия с сопутствующим лечением и многие другие факторы. Кроме того, изменение популяционной фармакокинетики эверолимуса обусловлено эффектом гематокрита эверолимуса. Этот эффект проявляется при высоких концентрациях эверолимуса в сочетании с низкими значениями гематокрита, что, вероятно, имеет место в онкологической популяции. Описаны высокие случаи анемии у онкологических больных, получавших эверолимус, соответственно 32,1% (ДИ=17,5-51,3%). для всех степеней (1-4 степени) токсичности и 6,9% (95% ДИ = 4,1-11,3%) при высокой степени (3-4 степени) токсичности. Поэтому в исследованиях рекомендуется корректировать концентрацию эверолимуса в цельной крови для определения гематокрита.

Очень разные концентрации в цельной крови у разных людей могут привести к сверхтерапевтическим или субтерапевтическим уровням воздействия и, следовательно, к избыточному или недостаточному лечению соответственно. Несмотря на вариабельность системного воздействия у разных пациентов, в настоящее время эверолимус назначают в фиксированной дозе. Учитывая узкий терапевтический индекс и положительную взаимосвязь между экспозицией и эффективностью, существует обоснование для фармакокинетически управляемого дозирования, также известного как терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) эверолимуса. Такой подход теоретически может способствовать индивидуальному лечению эверолимусом с улучшенной терапевтической эффективностью и снижением риска токсичности. Поскольку ежедневное дозирование эверолимуса демонстрирует пропорциональность дозе и линейную фармакокинетику, это кажется легко применимым. Кроме того, требования по снижению дозы по усмотрению врача могут поддерживаться, когда известно, при каком минимальном уровне эверолимуса рекомендуется снижение дозы.

Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM) (т.е. измерение уровня эверолимуса в цельной крови после венепункции) используется для корректировки назначенной суточной дозы для поддержания эффективных концентраций эверолимуса в цельной крови с минимально возможным риском НЯ. Кроме того, TDM является полезным инструментом для раннего выявления несоблюдения режима лечения, а также может использоваться для мониторинга эффектов взаимодействия лекарственных средств и пищевых эффектов. В то время как ТЛМ, согласно международному консенсусу, уже 10 лет используется в трансплантологии, в онкологии она не применялась. Тем не менее важность ТЛМ в онкологии подтверждается предыдущими исследованиями, которые показали двукратное увеличение минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в цельной крови с краткосрочным риском легочных событий ≥ 3 степени (относительный риск [ОР] 1,9; 95% ДИ 1,1-3,3], явления стоматита (ОР 1,5; 95% ДИ 1,1–2,1) и метаболические события (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Кроме того, наблюдалась взаимосвязь воздействия и токсичности эверолимуса у пациентов с раком щитовидной железы, поскольку начальные концентрации эверолимуса могли быть связаны с ранней токсичностью (< 12 недель), то есть со стоматитом. Однако связь между первоначальными измерениями эверолимуса и долгосрочными НЯ (≥ 12 недель, т.е. пневмонит, анорексия и анемия) любой степени тяжести и необходимости снижения дозы эверолимуса не было. Поскольку минимальная концентрация приблизительно 18 мкг/л была связана с токсичностью, исследователи предполагают, что верхнее терапевтическое окно эверолимуса в онкологических условиях будет составлять ±18 мкг/л. Поэтому для этого исследования рассматривался верхний порог >18 мкг/л. Аналогичным образом, тенденция к улучшению ВБП и общей выживаемости (ОВ) была отмечена, когда CminSS был выше 14,1 мкг/л. Это может быть нижняя граница терапевтического окна.

Однако существуют следующие пробелы в знаниях: 1. Неизвестно, предсказывают ли низкие уровни эверолимуса в цельной крови (с течением времени) долгосрочные НЯ (≥12 недель, т.е. пневмонит, анорексия и анемия). 2. Оптимальный диапазон концентраций эверолимуса для лечения мРМЖ, мПКР или (п)НЭО неизвестен, особенно верхний предел, связанный с токсичностью. 3. Неизвестно, какой уровень концентрации эверолимуса связан с необходимостью снижения дозы эверолимуса.

Для количественной оценки исхода токсичности можно исследовать количество снижений дозы, поскольку это сумма всех различных видов токсичности, с которыми сталкиваются пациенты, и это также токсичности, которые приводят к клиническим действиям лечащего врача. Кроме того, особенно важны все NCI-CTCAE v4.0 степени ≥2, и особое внимание следует сосредоточить на НЯ, которые широко распространены, объективно измеримы, клинически значимы и/или не поддаются лечению. Эти НЯ будут приводить к снижению дозы или прекращению терапии.

Индивидуализация дозы на основе измеренной концентрации лекарственного средства теоретически может привести к меньшей токсичности и большей эффективности. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клиническую пользу ТЛМ для эверолимуса в онкологических учреждениях. Определение концентрации эверолимуса в начале тяжелых НЯ (приостановка или снижение дозы) и прогрессирования заболевания может позволить лучше понять патофизиологию, позволяя снизить дозу в нужный момент, а не отменять препарат у пациентов с высокими концентрациями эверолимуса. Клиническое влияние этого подхода может быть большим, поскольку оптимизация лечения эверолимусом лучше, чем ненужный переход на следующую линию паллиативного лечения у этих онкологических больных. Это подтверждается исследованием Generali et al., обнаружившим, что комбинация эверолимуса плюс экземестан в качестве терапии первой или второй линии для пациентов с РМЖ более эффективна, чем несколько режимов химиотерапии, о которых сообщалось в литературе. Кроме того, важно понимать, что начальная концентрация (< 12 недель) не отражает изменение равновесной минимальной концентрации с течением времени (≥12 недель) по разным причинам. Некоторыми из них являются лекарственные взаимодействия, воздействие пищи с высоким содержанием жиров, изменение гематокрита, несоблюдение режима лечения, снижение дозы и перерывы в лечении эверолимусом.

Отслеживание концентрации эверолимуса с течением времени предполагает частые фармакокинетические исследования (взятие крови). В настоящее время экспозицию эверолимуса определяют путем измерения концентрации эверолимуса в цельной крови. Поэтому всегда необходима венепункция. Это инвазивно и требует, чтобы пациенты пришли в больницу. Пациентам было бы удобно определять концентрацию эверолимуса с помощью анализа сухой капли крови (DBS). При ГСК необходима всего одна капля крови из пальца, которую можно сделать дома и отправить обычной почтой на анализ. Предыдущие исследования показали осуществимость подхода DBS в онкологических условиях. Врач может извлечь выгоду из простоты метода выборки DBS, предоставляя результаты своевременно до того, как пациент посетит клинику для своего (планового) осмотра.

Ранее были разработаны методы измерения эверолимуса с помощью DBS. В прошлом упор делался на разработку и аналитическую валидацию теста, в то время как клиническая валидация имела второстепенное значение. Некоторая информация была собрана в трансплантационной медицине. Однако у больных раком корреляция между концентрацией эверолимуса DBS и концентрацией в цельной крови неизвестна. Кроме того, отсутствует информация о важном гематокритном эффекте эверолимуса в DBS при высоких уровнях концентрации, характерных для онкологической популяции. Таким образом, второстепенной целью является определение концентрации эверолимуса, собранной с помощью DBS из укола пальца и бумаги для DBS с добавлением капли цельной крови из вены, содержащей эверолимус.