Everolimus TDM ennustaa pitkäaikaista toksisuutta (Foresight)

Everolimuusi on nisäkäskohteen rapamysiinin (mTOR) oraalinen estäjä, joka on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi/Akt-reitin signaalinvälitysmolekyyli. Tämä polku, joka säätelee solujen kasvua, proliferaatiota, aineenvaihduntaa, eloonjäämistä ja angiogeneesiä, on usein säätelemätön ihmisen syövissä ja on siten järkevä kohde syövän vastaiselle hoidolle. Everolimuusi on tällä hetkellä Euroopan lääkeviraston (EMA) ja Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä erilaisten kiinteiden pahanlaatuisten kasvainten hoitoon.

Metastaattinen (hormonireseptori-[HR]-positiivinen, HER2-negatiivinen) rintasyöpä (BC), pitkälle edenneet tai ei-leikkaavat haiman neuroendokriiniset kasvaimet (pNET), maha-suolikanavan tai keuhkojen alkuperä ja metastaattinen munuaissolusyöpä (mRCC) ovat sairauksia, joiden lopputulos on huono. Everolimuusi on osa palliatiivista hoitoa ja lisää potilaiden keskimääräistä etenemisvapaata eloonjäämisaikaa (PFS) 4,6 kuukaudella metastasoituneessa BC:ssä, 7 kuukaudella pNET:ssä ja 3 kuukaudella mRCC:ssä. Vakavia haittatapahtumia (AE) esiintyy kuitenkin usein; stomatiitti jopa 67 %, ei-tarttuva pneumoniitti (NIP) jopa 15 %. Tämä heikentää everolimuusin tehoa, koska haittavaikutukset hoidetaan pienentämällä annosta, keskeyttämällä hoito tai jopa lopettamalla everolimuusin käyttö kokonaan.

Everolimuusilla on suuria yksilöiden välisiä farmakokineettisiä vaihteluita kokoveren pitoisuuksissa, mikä johtuu oraalisten lääkkeiden saatavuuden vaihtelusta, potilaan noudattamatta jättämisestä (esim. lääkkeisiin liittyvän toksisuuden, unohtamisen ja/tai liikakäytön vuoksi), lääkkeiden väliset yhteisvaikutukset rinnakkaislääkityksen kanssa ja monet muut tekijät. Lisäksi everolimuusin hematokriittivaikutus aiheuttaa vaihtelua everolimuusin populaatiofarmakokinetiikassa. Tämä vaikutus esiintyy korkeilla everolimuusipitoisuuksilla yhdistettynä alhaisiin hematokriittiarvoihin, mikä todennäköisesti koskee onkologisia potilaita. Everolimuusilla hoidetuilla onkologisilla potilailla on kuvattu korkeaa anemian ilmaantuvuutta, vastaavasti 32,1 % (CI=17,5-51,3 %). kaiken asteen (luokat 1-4) toksisuuksille ja 6,9 % (95 % CI = 4,1-11,3 %) korkea-asteisille (luokat 3–4) toksisuuksille. Siksi tutkimukset ovat suositelleet everolimuusin kokoveren pitoisuuksien korjaamista hematokriitin määritystä varten.

Hyvin erilaiset kokoveren pitoisuudet yksilöiden välillä voivat johtaa supraterapeuttiseen tai subterapeuttiseen altistustasoon ja siten vastaavasti yli- tai alihoitoon. Potilaiden välisestä systeemisen altistuksen vaihtelusta huolimatta everolimuusia määrätään tällä hetkellä kiinteänä annoksena. Kun otetaan huomioon kapea terapeuttinen indeksi ja positiivinen altistus-tehosuhde, on olemassa perusteita farmakokineettisesti ohjatulle annostelulle, joka tunnetaan myös nimellä everolimuusin terapeuttinen lääkemonitori (TDM). Tällainen lähestymistapa voisi teoriassa edistää räätälöityä everolimuusihoitoa, joka parantaa terapeuttista tehoa ja vähentää toksisuuden riskiä. Koska everolimuusin päivittäinen annostus osoittaa annossuhteen ja lineaarisen farmakokinetiikkaa, tämä näyttää olevan helppo soveltaa. Lisäksi vaatimuksia annoksen pienentämisestä lääkärin harkinnan mukaan voidaan tukea, kun tiedetään, millä everolimuusin vähimmäistasolla annoksen pienentämistä suositellaan.

Therapeutic-drug-monitoring (TDM) (ts. everolimuusin kokoveren pitoisuuksien mittaaminen laskimopunktion jälkeen) käytetään säätämään määrättyä päivittäistä annosta, ylläpitämään tehokkaat everolimuusin kokoveren pitoisuudet mahdollisimman pienellä haittavaikutusten riskillä. Lisäksi TDM on hyödyllinen työkalu sitoutumattomuuden varhaiseen havaitsemiseen, ja sitä voidaan käyttää myös lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten ja ruoan vaikutusten seuraamiseen. Vaikka TDM on kansainvälisen konsensuksen mukaan ollut yleinen elinsiirtolääketieteessä 10 vuoden ajan, sitä ei ole otettu käyttöön onkologiassa. TDM:n merkitystä onkologiassa tukee kuitenkin aiemmat tutkimukset, jotka osoittivat everolimuusin kokoveren alimman pitoisuuden (Cmin) kaksinkertaiseksi kohonneen ja lyhytaikaisen riskin asteen ≥ 3 keuhkotapahtumiin (suhteellinen riski [RR] 1,9; 95 % CI 1,1-3,3], stomatiittitapahtumat (RR 1,5; 95 % CI 1,1-2,1) ja metaboliset tapahtumat (RR 1,3 95 % 1,0-1,7). Lisäksi everolimuusin altistumisen ja toksisuuden välinen suhde havaittiin kilpirauhassyöpäpotilailla, koska everolimuusin alkupitoisuudet voivat liittyä varhaiseen toksisuuteen (< 12 viikkoa), eli stomatiittiin. Alkuperäisten everolimuusimittausten ja pitkäaikaisten haittavaikutusten (≥ 12 viikkoa, esim. keuhkotulehdus, ruokahaluttomuus ja anemia) ja everolimuusin annosta ei voitu pienentää. Koska noin 18 µg/l:n alimmalle pitoisuudelle liittyi toksisuus, tutkijat olettavat, että everolimuusin ylempi terapeuttinen ikkuna onkologisissa olosuhteissa on ±18 µg/l. Tästä syystä ylempi kynnys >18 µg/l pidettiin tässä tutkimuksessa. Samalla tavalla havaittiin taipumus parantua PFS:ään ja kokonaiseloonjäämiseen (OS), kun CminSS oli yli 14,1 µg/l. Tämä saattaa olla terapeuttisen ikkunan alaraja.

Tiedossa on kuitenkin seuraavat puutteet: 1. Ei tiedetä, ennustavatko everolimuusin kokoveren pitoisuudet (ajan mittaan) pitkäaikaisia ​​haittavaikutuksia (≥12 viikkoa, esim. keuhkotulehdus, anoreksia ja anemia). 2. Everolimuusin optimaalinen pitoisuusalue mBC:n, mRCC:n tai (p)NET:n hoidossa ei ole tiedossa, etenkään toksisuuteen liittyvää ylärajaa. 3. Ei tiedetä, mikä everolimuusin pitoisuustaso liittyy everolimuusin annoksen pienentämisen tarpeeseen.

Lopputuloksen toksisuuden kvantifioimiseksi voidaan tutkia annoksen vähennysten määrää, koska tämä on kaikkien potilaiden kokemien erilaisten toksisuuksien summa ja nämä ovat myös myrkyllisyydet, jotka johtavat hoitavan lääkärin kliinisiin toimiin. Lisäksi erityisesti kaikki NCI-CTCAE v4.0 -aste ≥2 ovat tärkeitä, ja erityistä huomiota tulee kiinnittää haittavaikutuksiin, jotka ovat erittäin yleisiä, objektiivisesti mitattavissa, kliinisesti merkityksellisiä ja/tai joita ei voida hoitaa. Nämä haittavaikutukset johtavat annoksen pienentämiseen tai hoidon lopettamiseen.

Annoksen yksilöiminen mitattuun lääkepitoisuuteen voisi teoriassa johtaa vähemmän toksisuuteen ja tehokkuuteen. Lisätutkimuksia tarvitaan TDM:n kliinisen hyödyn määrittämiseksi everolimuusille onkologisissa olosuhteissa. Everolimuusipitoisuuksien määrittäminen vakavien haittavaikutusten (annostuksen keskeyttäminen tai pienentäminen) ja taudin etenemisen alkaessa voi auttaa ymmärtämään paremmin patofysiologiaa, mikä mahdollistaa annoksen pienentämisen oikealla hetkellä sen sijaan, että lääke lopetetaan potilailla, joilla on korkea everolimuusipitoisuus. Tämän lähestymistavan kliininen vaikutus voi olla suuri, koska everolimuusihoidon optimointi on parempi kuin tarpeeton siirtyminen seuraavaan palliatiiviseen hoitoon näillä onkologisilla potilailla. Tätä tukee Generalin et al.:n tutkimus, jonka mukaan everolimuusin ja eksemestaanin yhdistelmä ensimmäisen tai toisen linjan hoitona mBC-potilaille on tehokkaampi kuin useat kirjallisuudessa raportoidut kemoterapia-ohjelmat. Lisäksi on tärkeää ymmärtää, että alkupitoisuus (< 12 viikkoa) ei heijasta vakaan tilan alimman pitoisuuden muutosta ajan kuluessa (≥12 viikkoa) useista syistä johtuen. Jotkut niistä ovat lääkkeiden yhteisvaikutuksia, rasvaisen ruoan vaikutuksia, hematokriitin muutosta, hoitoon sitoutumatta jättämistä, annoksen pienentämistä ja everolimuusihoidon keskeytymistä.

Everolimuusipitoisuuden seuranta ajan myötä edellyttää toistuvaa farmakokineettistä näytteenottoa (verenotto). Nykyään everolimuusialtistus määritetään everolimuusipitoisuuden mittauksella kokoverestä. Siksi laskimopunktio on aina tarpeen. Tämä on invasiivista ja vaatii potilaiden tulemista sairaalaan. Potilaiden olisi kätevää määrittää everolimuusikonsentraatio kuivaveripisteanalyysillä (DBS). DBS:llä tarvitaan vain yksi tippa verta sormesta, mikä voidaan tehdä kotona ja lähettää tavallisella postilla analysoitavaksi. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet DBS-lähestymistavan toteutettavuuden onkologisissa olosuhteissa. Lääkäri voi hyötyä DBS-näytteenottomenetelmän helppoudesta antaa tulokset ajoissa ennen kuin potilas vierailee klinikalla (rutiini)tarkastuksessa.

Aikaisempia menetelmiä everolimuusin mittaamiseen DBS:n avulla on kehitetty. Aiemmin on painotettu määrityksen kehittämistä ja analyyttistä validointia, kun taas kliininen validointi oli vähäistä. Jonkin verran tietoa on kerätty elinsiirtolääketieteessä. Syöpää sairastavilla potilailla everolimuusi-DBS-pitoisuuksien ja kokoveren pitoisuuden välistä korrelaatiota ei kuitenkaan tunneta. Lisäksi ei ole tietoa tärkeästä everolimuusin hematokriittivaikutuksesta DBS:ssä syöpäpotilailla yleisillä korkeilla pitoisuuksilla. Siksi toissijainen tavoite on määrittää everolimuusipitoisuus, joka on kerätty DBS:llä sormenpistosta ja DBS-paperista, johon on lisätty pisara everolimuusia sisältävää laskimoon puhkaistavaa kokoverta.