Everolimus TDM pour prédire la toxicité à long terme (Foresight)

L'évérolimus est un inhibiteur oral de la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), une molécule clé de transduction du signal de la voie phosphatidylinositol 3-kinase/Akt. Cette voie, qui régule la croissance cellulaire, la prolifération, le métabolisme, la survie et l'angiogenèse, est fréquemment dérégulée dans les cancers humains et constitue donc une cible rationnelle pour la thérapie anticancéreuse. L'évérolimus est actuellement approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de différentes tumeurs malignes solides.

Le cancer du sein métastatique (récepteurs hormonaux [HR]-positifs, HER2-négatif), les tumeurs neuroendocrines avancées ou non résécables d'origine pancréatique (pNET), gastro-intestinale ou pulmonaire et le carcinome à cellules rénales métastatique (mRCC) sont des maladies avec de mauvais résultats. L'évérolimus fait partie du traitement palliatif et augmente la survie sans progression (PFS) médiane des patients avec 4,6 mois dans le BC métastatique (mBC), 7 mois dans le pNET et 3 mois dans le mRCC. Cependant, des événements indésirables (EI) graves surviennent fréquemment ; stomatite jusqu'à 67 %, pneumonie non infectieuse (NIP) jusqu'à 15 %. Cela réduit l'efficacité de l'évérolimus, car les EI sont gérés avec des réductions de dose, des interruptions de traitement ou même un arrêt complet de l'évérolimus.

L'évérolimus présente une grande variation pharmacocinétique interindividuelle des concentrations dans le sang total, en raison de la variabilité de la disponibilité des médicaments oraux, de la non-observance du patient (par ex. en raison de la toxicité liée aux médicaments, des oublis et/ou de la surconsommation), des interactions médicamenteuses avec la co-médication et de nombreux autres facteurs. De plus, la variation de la pharmacocinétique de population de l'évérolimus est causée par l'effet hématocrite de l'évérolimus. Cet effet est présent à des concentrations élevées d'évérolimus en combinaison avec de faibles valeurs d'hématocrite, ce qui est probablement le cas dans la population oncologique. Des incidences élevées d'anémie chez les patients oncologiques traités par l'évérolimus ont été décrites, respectivement de 32,1 % (IC = 17,5-51,3 %) pour les toxicités tous grades (grades 1-4) et 6,9 % (IC à 95 % = 4,1-11,3 %) pour les toxicités de haut grade (grades 3-4). Par conséquent, des études ont recommandé de corriger les concentrations d'évérolimus dans le sang total pour la détermination de l'hématocrite.

Les concentrations très différentes dans le sang total entre les individus peuvent entraîner des niveaux d'exposition suprathérapeutiques ou sous-thérapeutiques et par conséquent un sur- ou un sous-traitement, respectivement. Malgré la variabilité inter-patients de l'exposition systémique, l'évérolimus est actuellement prescrit à dose fixe. Compte tenu de l'index thérapeutique étroit et d'une relation exposition-efficacité positive, il existe une justification pour le dosage guidé par la pharmacocinétique, également connu sous le nom de suivi thérapeutique des médicaments (TDM) de l'évérolimus. Une telle approche pourrait théoriquement contribuer à un traitement sur mesure par l'évérolimus avec une efficacité thérapeutique améliorée et un risque réduit de toxicité. Étant donné que l'administration quotidienne d'évérolimus démontre une proportionnalité de la dose et une pharmacocinétique linéaire, cela semble être facilement applicable. En outre, les exigences de réduction de dose à la discrétion du médecin peuvent être justifiées lorsqu'il est connu à quel niveau résiduel d'évérolimus une réduction de dose est recommandée.

Suivi thérapeutique des médicaments (TDM) (c.-à-d. mesure des taux d'évérolimus dans le sang total après ponction veineuse) est utilisé pour ajuster la dose quotidienne prescrite, afin de maintenir des concentrations efficaces d'évérolimus dans le sang total, avec le risque le plus faible possible d'EI. En outre, le TDM est un outil utile pour la détection précoce de la non-observance et pourrait également être utilisé pour surveiller les effets des interactions médicamenteuses et des effets alimentaires. Alors que le TDM, selon le consensus international, est courant en médecine de transplantation depuis 10 ans, il n'a pas été mis en œuvre en oncologie. L'importance de la TDM en oncologie est cependant étayée par des recherches antérieures qui ont montré une concentration minimale (Cmin) multipliée par deux d'évérolimus dans le sang total avec un risque à court terme d'événements pulmonaires de grade ≥ 3 (risque relatif [RR] 1,9 ; IC à 95 % 1,1-3,3], événements de stomatite (RR 1,5 ; IC à 95 % 1,1-2,1) et événements métaboliques (RR 1,3 95 % 1,0-1,7). De plus, une relation exposition-toxicité de l'évérolimus chez les patients atteints d'un cancer de la thyroïde a été observée, puisque les concentrations initiales d'évérolimus pouvaient être associées à une toxicité précoce (< 12 semaines), c'est-à-dire une stomatite. Cependant, l'association entre les mesures initiales d'évérolimus et les EI à long terme (≥ 12 semaines, par ex. pneumonie, anorexie et anémie) de tout grade et la nécessité de réduire la dose d'évérolimus n'a pas pu être faite. Étant donné qu'une concentration minimale d'environ 18 µg/L était associée à une toxicité, les chercheurs supposent que la fenêtre thérapeutique supérieure de l'évérolimus dans le cadre oncologique sera de ±18 µg/L. Par conséquent, un seuil supérieur de > 18 µg/L a été pris en compte pour cette étude. Cela pourrait être la limite inférieure de la fenêtre thérapeutique.

Cependant, les lacunes suivantes existent : 1. On ne sait pas si les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total (au fil du temps) prédisent des effets indésirables à long terme (≥ 12 semaines, par ex. pneumonie, anorexie et anémie). 2. La plage de concentration optimale pour l'évérolimus, pour le traitement du mBC, du mRCC ou du (p)NET est inconnue, en particulier la limite supérieure associée à la toxicité. 3. On ne sait pas quel niveau de concentration d'évérolimus est associé à la nécessité de réduire la dose d'évérolimus.

Afin de quantifier la toxicité des résultats, le nombre de réductions de dose peut être étudié car il s'agit de la somme de toutes les différentes toxicités subies par les patients et ce sont également les toxicités qui conduisent à une action clinique par le médecin traitant. De plus, tous les grades NCI-CTCAE v4.0 ≥2 sont particulièrement importants, et une attention particulière doit être accordée aux EI qui sont très répandus, objectivement mesurables, cliniquement pertinents et/ou incurables. Ces effets indésirables entraîneront des réductions de dose ou l'arrêt du traitement.

L'individualisation de la dose basée sur la concentration de médicament mesurée pourrait théoriquement entraîner une toxicité moindre et une efficacité accrue. D'autres études sont nécessaires pour déterminer l'utilité clinique du TDM pour l'évérolimus en oncologie. La détermination des concentrations d'évérolimus au début des EI graves (interruptions ou réductions de dose) et de la progression de la maladie peut permettre une meilleure compréhension de la physiopathologie, permettant une réduction de la dose au bon moment plutôt que l'arrêt du médicament chez les patients présentant des concentrations élevées d'évérolimus. L'impact clinique de cette approche peut être important, car l'optimisation du traitement par l'évérolimus vaut mieux que le passage inutile à la prochaine ligne de traitement palliatif chez ces patients oncologiques. Ceci est étayé par l'étude de Generali et al., qui a trouvé que la combinaison d'évérolimus et d'exémestane comme traitement de première ou de deuxième intention pour les patients atteints de CBm est plus efficace que plusieurs schémas de chimiothérapie qui ont été rapportés dans la littérature. De plus, il est important de réaliser que la concentration initiale (< 12 semaines) ne reflète pas un changement de la concentration minimale à l'état d'équilibre au fil du temps (≥ 12 semaines) pour diverses raisons. Certains d'entre eux sont les interactions médicamenteuses, les effets des aliments riches en graisses, une modification de l'hématocrite, la non-observance, les réductions de dose et les interruptions du traitement par l'évérolimus.

Le suivi de la concentration d'évérolimus dans le temps implique des prélèvements pharmacocinétiques fréquents (prélèvements sanguins). De nos jours, l'exposition à l'évérolimus est déterminée par la mesure de la concentration d'évérolimus dans le sang total. Par conséquent, une ponction veineuse est toujours nécessaire. Ceci est invasif et oblige les patients à venir à l'hôpital. Il serait pratique pour les patients de faire déterminer leur concentration d'évérolimus par analyse de taches de sang séché (DBS). Avec DBS, une seule goutte de sang du doigt est nécessaire, ce qui peut être fait à la maison et envoyé par courrier ordinaire pour analyse. Des études antérieures ont montré la faisabilité de l'approche DBS dans le cadre oncologique. Le médecin peut bénéficier de la facilité de la méthode d'échantillonnage DBS en fournissant des résultats en temps opportun avant que le patient ne se rende à la clinique pour son examen (de routine).

Des méthodes antérieures pour la mesure de l'évérolimus au moyen de DBS ont été développées. Dans le passé, l'accent a été mis sur le développement et la validation analytique du test alors que la validation clinique était d'une importance mineure. Certaines informations ont été recueillies en médecine de transplantation. Cependant, chez les patients atteints de cancer, la corrélation entre les concentrations de DBS d'évérolimus et la concentration dans le sang total est inconnue. En outre, les informations concernant l'effet important de l'évérolimus sur l'hématocrite dans le DBS à des niveaux de concentration élevés courants dans la population oncologique font défaut. Par conséquent, l'objectif secondaire est de déterminer la concentration d'évérolimus recueillie avec du DBS à partir d'une piqûre au doigt et du papier DBS dopé avec une goutte de sang total prélevé par ponction veineuse contenant de l'évérolimus.