Everolimus TDM om toxiciteit op lange termijn te voorspellen (Foresight)

Everolimus is een orale remmer van het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR), een belangrijk signaaltransductiemolecuul van de fosfatidylinositol 3-kinase/Akt-route. Deze route, die cellulaire groei, proliferatie, metabolisme, overleving en angiogenese reguleert, wordt vaak ontregeld bij menselijke kankers en is dus een rationeel doelwit voor antikankertherapie. Everolimus is momenteel goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) en de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van verschillende solide maligniteiten.

Gemetastaseerde (hormoonreceptor [HR]-positieve, HER2-negatieve) borstkanker (BC), gevorderde of inoperabele neuro-endocriene tumoren van pancreas (pNET), gastro-intestinale of longoorsprong en gemetastaseerd niercelcarcinoom (mRCC) zijn ziekten met een slechte uitkomst. Everolimus maakt deel uit van een palliatieve behandeling en verhoogt de mediane progressievrije overleving (PFS) van patiënten met 4,6 maanden bij gemetastaseerd BC (mBC), 7 maanden bij pNET en 3 maanden bij mRCC. Ernstige bijwerkingen (AE's) komen echter vaak voor; stomatitis tot 67%, niet-infectieuze pneumonitis (NIP) tot 15%. Dit vermindert de effectiviteit van everolimus, omdat bijwerkingen worden behandeld met dosisverlagingen, onderbrekingen van de behandeling of zelfs volledige stopzetting van everolimus.

Everolimus vertoont een grote interindividuele farmacokinetische variatie in volbloedconcentraties als gevolg van variabiliteit in de beschikbaarheid van orale geneesmiddelen, niet-naleving door de patiënt (bijv. vanwege geneesmiddelgerelateerde toxiciteit, vergeten en/of overmatig gebruik), geneesmiddel-geneesmiddelinteracties met co-medicatie en vele andere factoren. Bovendien wordt variatie in de populatiefarmacokinetiek van everolimus veroorzaakt door het hematocrieteffect van everolimus. Dit effect is aanwezig bij hoge everolimusconcentraties in combinatie met lage hematocrietwaarden, hetgeen waarschijnlijk het geval zal zijn bij de oncologische populatie. Er zijn hoge incidenties van anemie beschreven bij oncologische patiënten die met everolimus werden behandeld, respectievelijk 32,1% (CI=17,5-51,3%) voor toxiciteiten van alle graden (graad 1-4) en 6,9% (95% BI=4,1-11,3%) voor hoogwaardige (graad 3-4) toxiciteiten. Daarom hebben studies aanbevolen om de everolimusvolbloedconcentraties te corrigeren voor hematocrietbepaling.

De zeer verschillende volbloedconcentraties tussen individuen kunnen leiden tot supratherapeutische of subtherapeutische blootstellingsniveaus en bijgevolg tot respectievelijk over- of onderbehandeling. Ondanks de variabiliteit tussen patiënten in systemische blootstelling, wordt everolimus momenteel voorgeschreven in een vaste dosis. Gezien de smalle therapeutische index en een positieve relatie tussen blootstelling en werkzaamheid, is er een grondgedachte voor farmacokinetisch geleide dosering, ook wel bekend als therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) van everolimus. Een dergelijke benadering zou in theorie kunnen bijdragen aan een op maat gemaakte everolimusbehandeling met verbeterde therapeutische werkzaamheid en verminderd risico op toxiciteit. Aangezien de dagelijkse dosering van everolimus dosisproportionaliteit en lineaire farmacokinetiek laat zien, lijkt dit gemakkelijk toepasbaar. Bovendien kunnen de vereisten voor dosisverlaging naar goeddunken van de arts worden ondersteund wanneer bekend is bij welke everolimusdalspiegel een dosisverlaging wordt aanbevolen.

Therapeutische-drug-monitoring (TDM) (d.w.z. meting van everolimusvolbloedspiegels na venapunctie) wordt gebruikt om de voorgeschreven dagelijkse dosis aan te passen, om effectieve everolimusvolbloedconcentraties te behouden, met het laagst mogelijke risico op bijwerkingen. Bovendien is TDM een nuttig hulpmiddel voor het vroegtijdig opsporen van therapieontrouw en kan het ook worden gebruikt om de effecten van interacties tussen geneesmiddelen en voedseleffecten te monitoren. Hoewel TDM volgens internationale consensus al 10 jaar gebruikelijk is in de transplantatiegeneeskunde, is het nog niet geïmplementeerd in de oncologie. Het belang van TDM in de oncologie wordt echter ondersteund door eerder onderzoek dat een 2-voudig verhoogde dalconcentratie (Cmin) van everolimus volbloed aantoonde met een kortetermijnrisico op graad ≥ 3 pulmonale gebeurtenissen (relatief risico [RR] 1,9; 95% BI 1,1-3,3], stomatitis-gebeurtenissen (RR 1,5; 95% BI 1,1-2,1) en metabole gebeurtenissen (RR 1,3 95% 1,0-1,7). Bovendien werd een relatie tussen blootstelling en toxiciteit van everolimus waargenomen bij patiënten met schildklierkanker, aangezien initiële everolimusconcentraties in verband kunnen worden gebracht met vroege toxiciteit (< 12 weken), d.w.z. stomatitis. Het verband tussen initiële everolimusmetingen en bijwerkingen op de lange termijn (≥ 12 weken, b.v. pneumonitis, anorexia en anemie) van welke graad dan ook en dosisverlagingen van everolimus waren niet mogelijk. Aangezien een dalconcentratie van ongeveer 18 µg/L in verband werd gebracht met toxiciteit, gaan de onderzoekers ervan uit dat het bovenste therapeutische venster van everolimus in de oncologische setting ±18 µg/L zal zijn. Daarom werd voor deze studie een bovendrempel van >18 µg/L overwogen. Evenzo werd een neiging tot verbeterde PFS en algehele overleving (OS) waargenomen wanneer de CminSS hoger was dan 14,1 µg/L. Dit zou de ondergrens van het therapeutische venster kunnen zijn.

Er zijn echter de volgende kennislacunes: 1. Het is niet bekend of everolimus dalwaarden in volbloed (in de loop van de tijd) voorspellen voor bijwerkingen op de lange termijn (≥12 weken, b.v. longontsteking, anorexia en bloedarmoede). 2. Het optimale concentratiebereik voor everolimus voor de behandeling van mBC, mRCC of (p)NET is onbekend, met name de bovengrens geassocieerd met toxiciteit. 3. Het is niet bekend welk everolimusconcentratieniveau verband houdt met de noodzaak van dosisverlagingen van everolimus.

Om de uitkomsttoxiciteit te kwantificeren, kan het aantal dosisverlagingen worden onderzocht, aangezien dit de som is van alle verschillende toxiciteiten die patiënten ervaren en dit zijn ook de toxiciteiten die leiden tot klinische actie door de behandelend arts. Bovendien zijn vooral alle NCI-CTCAE v4.0 graad ≥2 belangrijk, en speciale aandacht moet worden besteed aan bijwerkingen die veel voorkomen, objectief meetbaar, klinisch relevant en/of onbehandelbaar zijn. Deze bijwerkingen zullen leiden tot dosisverlagingen of stopzetting van de therapie.

Dosisindividualisatie op basis van de gemeten medicijnconcentratie zou theoretisch kunnen resulteren in minder toxiciteit en meer werkzaamheid. Verdere studies zijn nodig om de klinische bruikbaarheid van TDM voor everolimus in oncologische settings te bepalen. Bepaling van everolimusconcentraties bij het begin van ernstige bijwerkingen (dosisonderbrekingen of -verlagingen) en ziekteprogressie kan een beter begrip van de pathofysiologie mogelijk maken, waardoor dosisverlaging op het juiste moment mogelijk is in plaats van stopzetting van het geneesmiddel bij patiënten met hoge everolimusconcentraties. De klinische impact van deze aanpak kan groot zijn, aangezien optimalisatie van de behandeling met everolimus bij deze oncologische patiënten beter is dan onnodig overschakelen naar de volgende lijn van palliatieve behandeling. Dit wordt ondersteund door de studie van Generali et al., die de combinatie van everolimus plus exemestaan ​​als eerste- of tweedelijnstherapie voor mBC-patiënten effectiever vinden dan verschillende chemotherapieregimes die in de literatuur werden vermeld. Verder is het belangrijk om te beseffen dat de initiële concentratie (< 12 weken) om verschillende redenen geen verandering weergeeft in de steady-state dalconcentratie in de loop van de tijd (≥ 12 weken). Sommige daarvan zijn geneesmiddel-geneesmiddelinteracties, vetrijke voedseleffecten, een verandering in hematocriet, therapieontrouw, dosisverlagingen en onderbrekingen van de behandeling met everolimus.

Follow-up van de everolimusconcentratie in de loop van de tijd impliceert frequente farmacokinetische bemonstering (bloedafname). Tegenwoordig wordt de blootstelling aan everolimus bepaald door everolimusconcentratiemeting in volbloed. Daarom is een venapunctie altijd noodzakelijk. Dit is invasief en vereist dat patiënten naar het ziekenhuis komen. Het zou handig zijn voor patiënten om hun everolimusconcentratie te laten bepalen door middel van dry blood spot (DBS)-analyse. Bij DBS is slechts een enkele druppel bloed uit de vinger nodig, die thuis kan worden gedaan en per post kan worden opgestuurd voor analyse. Eerdere studies hebben de haalbaarheid van de DBS-benadering in de oncologische setting aangetoond. De arts kan baat hebben bij het gemak van de DBS-bemonsteringsmethode die resultaten levert op tijd voordat de patiënt de kliniek bezoekt voor hun (routinematige) controle.

Eerdere methoden voor het meten van everolimus door middel van DBS zijn ontwikkeld. In het verleden lag de nadruk op de ontwikkeling en analytische validatie van de assay terwijl de klinische validatie van ondergeschikt belang was. Er is enige informatie verzameld in de transplantatiegeneeskunde. Bij patiënten met kanker is de correlatie tussen de DBS-concentraties van everolimus en de volbloedconcentratie echter niet bekend. Bovendien ontbreekt informatie over het belangrijke hematocrieteffect van everolimus bij DBS bij hoge concentratieniveaus die veel voorkomen in de oncologische populatie. Daarom is het secundaire doel het bepalen van de everolimusconcentratie die is verzameld met DBS uit een vingerprik en DBS-papier waaraan een druppel volbloed met venapunctie dat everolimus bevat, is toegevoegd.