Everolimus TDM zur Vorhersage der Langzeittoxizität (Foresight)

Everolimus ist ein oraler Inhibitor des Säugetier-Targets von Rapamycin (mTOR), einem wichtigen Signaltransduktionsmolekül des Phosphatidylinositol-3-Kinase/Akt-Signalwegs. Dieser Weg, der das Zellwachstum, die Proliferation, den Metabolismus, das Überleben und die Angiogenese reguliert, ist bei menschlichen Krebserkrankungen häufig fehlreguliert und ist daher ein rationales Ziel für eine Antikrebstherapie. Everolimus ist derzeit von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung verschiedener solider bösartiger Erkrankungen zugelassen.

Metastasierter (Hormonrezeptor [HR]-positiver, HER2-negativer) Brustkrebs (BC), fortgeschrittene oder inoperable neuroendokrine Tumore der Bauchspeicheldrüse (pNET), des Magen-Darm-Trakts oder der Lunge und metastasierendes Nierenzellkarzinom (mRCC) sind Erkrankungen mit schlechtem Ausgang. Everolimus ist Teil der palliativen Behandlung und erhöht das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) der Patienten um 4,6 Monate bei metastasiertem BC (mBC), 7 Monate bei pNET und 3 Monate bei mRCC. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (AEs) treten jedoch häufig auf; Stomatitis bis zu 67 %, nicht infektiöse Pneumonitis (NIP) bis zu 15 %. Dies verringert die Wirksamkeit von Everolimus, da UE mit Dosisreduktionen, Behandlungsunterbrechungen oder sogar dem vollständigen Absetzen von Everolimus behandelt werden.

Everolimus zeigt eine große interindividuelle pharmakokinetische Variation der Vollblutkonzentrationen aufgrund von Schwankungen in der oralen Arzneimittelverfügbarkeit, Nichteinhaltung durch den Patienten (z. aufgrund arzneimittelbedingter Toxizität, Vergessen und/oder Übergebrauch), Arzneimittelwechselwirkungen bei gleichzeitiger Medikation und vielen anderen Faktoren. Darüber hinaus werden Schwankungen in der Populationspharmakokinetik von Everolimus durch die Hämatokritwirkung von Everolimus verursacht. Dieser Effekt tritt bei hohen Everolimus-Konzentrationen in Kombination mit niedrigen Hämatokritwerten auf, was wahrscheinlich in der onkologischen Population der Fall ist. Bei onkologischen Patienten, die mit Everolimus behandelt wurden, wurden hohe Inzidenzen von Anämie beschrieben, jeweils 32,1 % (KI = 17,5-51,3 %). für Toxizitäten aller Grade (Grade 1–4) und 6,9 % (95 % KI = 4,1–11,3 %) für hochgradige (Grade 3-4) Toxizitäten. Daher haben Studien empfohlen, die Everolimus-Vollblutkonzentrationen für die Hämatokritbestimmung zu korrigieren.

Die sehr unterschiedlichen Vollblutkonzentrationen zwischen Individuen können zu supratherapeutischen oder subtherapeutischen Expositionsniveaus und folglich zu einer Über- bzw. Unterbehandlung führen. Trotz der Schwankungen der systemischen Exposition von Patient zu Patient wird Everolimus derzeit in einer festen Dosis verschrieben. Angesichts der engen therapeutischen Breite und einer positiven Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit gibt es eine Begründung für eine pharmakokinetisch geführte Dosierung, die auch als therapeutisches Arzneimittelmonitoring (TDM) von Everolimus bekannt ist. Ein solcher Ansatz könnte theoretisch zu einer maßgeschneiderten Everolimus-Behandlung mit verbesserter therapeutischer Wirksamkeit und verringertem Toxizitätsrisiko beitragen. Da die tägliche Dosierung von Everolimus Dosisproportionalität und lineare Pharmakokinetik zeigt, scheint dies leicht anwendbar zu sein. Darüber hinaus können Anforderungen für eine Dosisreduktion nach Ermessen des Arztes unterstützt werden, wenn bekannt ist, ab welchem ​​Everolimus-Talspiegel eine Dosisreduktion empfohlen wird.

Therapeutic-drug-monitoring (TDM) (d.h. Messung der Everolimus-Vollblutspiegel nach Venenpunktion) wird zur Anpassung der verschriebenen Tagesdosis verwendet, um wirksame Everolimus-Vollblutkonzentrationen mit dem geringstmöglichen Risiko von UE aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus ist TDM ein nützliches Instrument zur Früherkennung von Nichteinhaltung und könnte auch zur Überwachung der Auswirkungen von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Auswirkungen von Lebensmitteln verwendet werden. Während TDM nach internationalem Konsens seit 10 Jahren in der Transplantationsmedizin üblich ist, hat es sich in der Onkologie nicht durchgesetzt. Die Bedeutung von TDM in der Onkologie wird jedoch durch frühere Forschungsergebnisse gestützt, die eine 2-fach erhöhte Talkonzentration (Cmin) von Everolimus-Vollblut mit einem kurzfristigen Risiko für pulmonale Ereignisse ≥ 3. Grades (relatives Risiko [RR] 1,9; 95 % KI 1,1-3,3], Stomatitis-Ereignisse (RR 1,5; 95 % KI 1,1–2,1) und metabolische Ereignisse (RR 1,3 95 % 1,0–1,7). Darüber hinaus wurde bei Patienten mit Schilddrüsenkrebs eine Beziehung zwischen Exposition und Toxizität von Everolimus beobachtet, da anfängliche Everolimus-Konzentrationen mit einer frühen Toxizität (< 12 Wochen), d. h. Stomatitis, in Verbindung gebracht werden könnten. Der Zusammenhang zwischen initialen Everolimus-Messungen und Langzeit-UEs (≥ 12 Wochen, z. Pneumonitis, Anorexie und Anämie) jeden Schweregrades und die Notwendigkeit einer Dosisreduktion von Everolimus konnte nicht festgestellt werden. Da eine Talkonzentration von etwa 18 µg/L mit Toxizität assoziiert war, gehen die Forscher davon aus, dass das obere therapeutische Fenster von Everolimus im onkologischen Bereich bei ±18 µg/L liegen wird. Daher wurde für diese Studie ein oberer Schwellenwert von > 18 µg/L in Betracht gezogen. In ähnlicher Weise wurde eine Tendenz zu verbessertem PFS und Gesamtüberleben (OS) festgestellt, wenn CminSS über 14,1 µg/L lag. Dies könnte die untere Grenze des therapeutischen Fensters sein.

Allerdings bestehen folgende Wissenslücken: 1. Es ist nicht bekannt, ob Talspiegel von Everolimus im Vollblut (im Laufe der Zeit) Langzeit-UEs (≥ 12 Wochen, z. Pneumonitis, Anorexie und Anämie). 2. Der optimale Konzentrationsbereich für Everolimus zur Behandlung von mBC, mRCC oder (p)NET ist unbekannt, insbesondere die mit Toxizität verbundene Obergrenze. 3. Es ist nicht bekannt, welche Everolimus-Konzentration mit der Notwendigkeit einer Dosisreduktion von Everolimus verbunden ist.

Um die Outcome-Toxizität zu quantifizieren, kann die Anzahl der Dosisreduktionen untersucht werden, da dies die Summe aller unterschiedlichen Toxizitäten ist, die Patienten erfahren, und dies sind auch die Toxizitäten, die zu klinischen Maßnahmen durch den behandelnden Arzt führen. Darüber hinaus sind insbesondere alle NCI-CTCAE v4.0 Grad ≥2 wichtig, und besondere Aufmerksamkeit sollte auf UEs gerichtet werden, die hochprävalent, objektiv messbar, klinisch relevant und/oder nicht behandelbar sind. Diese UE führen zu Dosisreduktionen oder zum Abbruch der Therapie.

Eine Dosisindividualisierung basierend auf der gemessenen Wirkstoffkonzentration könnte theoretisch zu weniger Toxizität und mehr Wirksamkeit führen. Weitere Studien sind erforderlich, um den klinischen Nutzen von TDM für Everolimus in der Onkologie zu bestimmen. Die Bestimmung der Everolimus-Konzentration zu Beginn schwerer UE (Dosisunterbrechungen oder -reduzierungen) und des Krankheitsverlaufs kann ein besseres Verständnis der Pathophysiologie ermöglichen und bei Patienten mit hohen Everolimus-Konzentrationen eher eine Dosisreduktion im richtigen Moment als ein Absetzen des Arzneimittels ermöglichen. Die klinischen Auswirkungen dieses Ansatzes können groß sein, da eine Optimierung der Everolimus-Behandlung bei diesen onkologischen Patienten besser ist als ein unnötiger Wechsel zur nächsten Linie der palliativen Behandlung. Dies wird durch die Studie von Generali et al. unterstützt, in der festgestellt wurde, dass die Kombination von Everolimus plus Exemestaan ​​als Erst- oder Zweitlinientherapie für mBC-Patienten wirksamer ist als mehrere in der Literatur beschriebene Chemotherapieschemata. Darüber hinaus ist es wichtig zu beachten, dass die Anfangskonzentration (< 12 Wochen) aus verschiedenen Gründen keine Änderung der Talkonzentration im Steady-State im Laufe der Zeit (≥ 12 Wochen) widerspiegelt. Einige davon sind Arzneimittelwechselwirkungen, Auswirkungen von fettreichen Nahrungsmitteln, eine Veränderung des Hämatokrits, Non-Compliance, Dosisreduktionen und Unterbrechungen der Everolimus-Behandlung.

Die Überwachung der Everolimus-Konzentration im Laufe der Zeit erfordert häufige pharmakokinetische Probenentnahmen (Blutentnahmen). Heutzutage wird die Everolimus-Exposition durch Messung der Everolimus-Konzentration im Vollblut bestimmt. Daher ist immer eine Venenpunktion notwendig. Dies ist invasiv und erfordert, dass Patienten ins Krankenhaus kommen. Es wäre praktisch für Patienten, ihre Everolimus-Konzentration durch Trockenblutanalyse (DBS) bestimmen zu lassen. Bei DBS ist nur ein einziger Blutstropfen aus dem Finger erforderlich, der zu Hause durchgeführt und per Post zur Analyse eingeschickt werden kann. Frühere Studien haben die Durchführbarkeit des DBS-Ansatzes im onkologischen Umfeld gezeigt. Der Arzt kann von der Einfachheit der DBS-Probenahmemethode profitieren, die rechtzeitig Ergebnisse liefert, bevor der Patient die Klinik für seine (Routine-)Untersuchung aufsucht.

Frühere Methoden zur Messung von Everolimus mittels DBS wurden entwickelt. In der Vergangenheit wurde der Schwerpunkt auf die Entwicklung und analytische Validierung des Assays gelegt, während die klinische Validierung von untergeordneter Bedeutung war. Einige Informationen wurden in der Transplantationsmedizin gesammelt. Bei Krebspatienten ist jedoch die Korrelation zwischen den DBS-Konzentrationen von Everolimus und der Vollblutkonzentration unbekannt. Darüber hinaus fehlen Informationen über die wichtige Wirkung von Everolimus auf den Hämatokrit bei DBS bei hohen Konzentrationen, die in der onkologischen Population üblich sind. Daher besteht das sekundäre Ziel darin, die Everolimus-Konzentration zu bestimmen, die mit DBS aus einer Fingerstichprobe und DBS-Papier, das mit einem Tropfen Everolimus-haltigem venenpunktiertem Vollblut gewonnen wurde, gewonnen wurde.